Erlotinib come trattamento di mantenimento nel carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule: uno studio di fase 3 multicentrico, randomizzato e controllato con placebo

Background: La chemioterapia di prima linea per il carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule (NSCLC) è solitamente limitata a quattro o sei cicli. La terapia di mantenimento può ritardare la progressione e prolungare la sopravvivenza. L’inibitore orale della tirosin-chinasi del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) erlotinib ha dimostrato efficacia e tollerabilità nel NSCLC di seconda linea. Abbiamo progettato lo studio di fase 3, controllato con placebo, Sequential Tarceva in Unresectable NSCLC (SATURN; BO18192) per valutare l’uso di erlotinib come terapia di mantenimento in pazienti con malattia non progressiva dopo la chemioterapia di prima linea con doppio platino.

Metodi: Tra dicembre 2005 e maggio 2008, 1949 pazienti sono stati inclusi nella fase di rodaggio (quattro cicli di chemioterapia a base di platino). Alla fine della fase di run-in, 889 pazienti che non avevano malattia progressiva sono stati inseriti nello studio principale, e sono stati assegnati in modo casuale utilizzando un metodo di randomizzazione adattiva 1:1 attraverso un sistema di risposta vocale interattiva di terzi per ricevere erlotinib (150 mg/giorno; n=438) o placebo (n=451) fino a progressione o tossicità inaccettabile. I pazienti sono stati stratificati in base allo stato immunoistochimico dell’EGFR, allo stadio, al performance status dell’Eastern Cooperative Oncology Group, al regime di chemioterapia, alla storia del fumo e alla regione. Gli endpoint co-primari erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) in tutti i pazienti analizzabili, indipendentemente dallo stato dell’EGFR, e la PFS nei pazienti i cui tumori avevano una sovraespressione della proteina EGFR, come determinato dall’immunoistochimica. Questo studio è registrato su www.ClinicalTrials.gov, numero NCT00556712.

Risultati: 884 pazienti erano analizzabili per la PFS; 437 nel gruppo erlotinib e 447 nel gruppo placebo. Dopo un follow-up mediano di 11,4 mesi per il gruppo erlotinib e 11,5 mesi per il gruppo placebo, la PFS mediana era significativamente più lunga con erlotinib che con il placebo: 12,3 settimane per i pazienti del gruppo erlotinib contro 11,1 settimane per quelli del gruppo placebo (HR 0,71, 95% CI 0,62-0,82; p<0,0001). Anche la PFS è stata significativamente più lunga nei pazienti con immunoistochimica EGFR-positiva trattati con erlotinib (n=307) rispetto ai pazienti EGFR-positivi trattati con placebo (n=311; PFS mediana 12,3 settimane nel gruppo erlotinib vs 11,1 settimane nel gruppo placebo; HR 0,69, 0,58-0,82; p<0,0001). Gli eventi avversi di grado 3 o superiore più comuni sono stati rash (37 di 443 pazienti nel gruppo erlotinib vs nessuno di 445 nel gruppo placebo) e diarrea (sette di 443 pazienti vs nessuno di 445). Eventi avversi gravi sono stati riportati in 47 pazienti (11%) con erlotinib rispetto a 34 pazienti (8%) con placebo. L’evento avverso grave più comune è stato la polmonite (sette casi con erlotinib e quattro con placebo).

Interpretazione: La terapia di mantenimento con erlotinib per i pazienti con NSCLC è ben tollerata e prolunga significativamente la PFS rispetto al placebo. Il mantenimento di prima linea con erlotinib potrebbe essere considerato nei pazienti che non progrediscono dopo quattro cicli di chemioterapia.

Finanziamento: F Hoffmann-La Roche Ltd.