Epzicom

AVVERTENZE

Incluso come parte della sezione PRECAUZIONI.

PRECAUZIONI

Reazioni di ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità gravi e talvolta fatali si sono verificate con abacavir, un componente di EPZICOM. Queste reazioni di ipersensibilità hanno incluso insufficienza multiorgano e anafilassi e si sono verificate tipicamente entro le prime 6 settimane di trattamento con abacavir (il tempo mediano di insorgenza è stato di 9 giorni); sebbene le reazioni di ipersensibilità ad abacavir si siano verificate in qualsiasi momento durante il trattamento. I pazienti portatori dell’allele HLA-B*5701 sono a più alto rischio di reazioni di ipersensibilità ad abacavir; tuttavia, i pazienti che non portano l’allele HLA-B*5701 hanno sviluppato reazioni di ipersensibilità. L’ipersensibilità all’abacavir è stata riportata in circa 206 (8%) dei 2.670 pazienti in 9 studi clinici con prodotti contenenti abacavir in cui non è stato eseguito lo screening HLA-B*5701. L’incidenza di sospette reazioni di ipersensibilità all’abacavir negli studi clinici era dell’1% quando i soggetti portatori dell’allele HLA-B*5701 erano esclusi. In qualsiasi paziente trattato con abacavir, la diagnosi clinica di reazione di ipersensibilità deve rimanere la base della decisione clinica.

A causa del potenziale di reazioni di ipersensibilità gravi e possibilmente fatali con abacavir:

• Tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per l’allele HLA-B*5701 prima di iniziare la terapia con EPZICOM o di iniziare nuovamente la terapia con EPZICOM, a meno che i pazienti non abbiano una valutazione dell’allele HLA-B*5701 precedentemente documentata.
• EPZICOM è controindicato nei pazienti con una precedente reazione di ipersensibilità all’abacavir e nei pazienti HLA-B*5701-positivi. Non ricominciare MAI EPZICOM o qualsiasi altro prodotto contenente abacavir a seguito di una reazione di ipersensibilità all’abacavir, indipendentemente dallo stato di HLA-B*5701.
• Per ridurre il rischio di una reazione di ipersensibilità pericolosa per la vita, indipendentemente dallo stato di HLA-B*5701, interrompere EPZICOM immediatamente se si sospetta una reazione di ipersensibilità, anche quando sono possibili altre diagnosi (es, malattie respiratorie ad insorgenza acuta come polmonite, bronchite, faringite o influenza; gastroenterite; o reazioni ad altri farmaci).
• Se una reazione di ipersensibilità non può essere esclusa, non ricominciare EPZICOM o qualsiasi altro prodotto contenente abacavir perché sintomi più gravi, che possono includere ipotensione pericolosa per la vita e morte, possono verificarsi entro poche ore.
• Se una reazione di ipersensibilità è esclusa, i pazienti possono ricominciare EPZICOM. Raramente, i pazienti che hanno interrotto abacavir per ragioni diverse dai sintomi di ipersensibilità hanno anche sperimentato reazioni pericolose per la vita entro poche ore dalla reiniziazione della terapia con abacavir. Pertanto, la reintroduzione di EPZICOM o di qualsiasi altro prodotto contenente abacavir è raccomandata solo se l’assistenza medica è facilmente accessibile.
• Una Guida al Farmaco e una Scheda di Attenzione che forniscono informazioni sul riconoscimento delle reazioni di ipersensibilità devono essere distribuite con ogni nuova prescrizione e ricarica.

Acidosi lattiche e grave epatomegalia con steatosi

Acidosi lattiche e grave epatomegalia con steatosi, inclusi casi fatali, sono stati riportati con l’uso di analoghi nucleosidici e altri antiretrovirali. Vedere le informazioni complete sulla prescrizione di ZIAGEN (abacavir) e EPIVIR (lamivudina). Il trattamento con EPZICOM deve essere sospeso in ogni paziente che sviluppa risultati clinici o di laboratorio che suggeriscono acidosi lattica o epatotossicità pronunciata (che può includere epatomegalia e steatosi anche in assenza di marcate elevazioni delle transaminasi).

Pazienti con coinfezione da virus dell’epatite B

Esacerbazioni post-trattamento dell’epatite

Prove cliniche e di laboratorio di esacerbazioni dell’epatite si sono verificate dopo la sospensione della lamivudina. Vedere le informazioni sulla prescrizione completa di EPIVIR (lamivudina). I pazienti devono essere strettamente monitorati con un follow-up sia clinico che di laboratorio per almeno diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento.

Emergenza di HBV resistente alla lamivudina

La sicurezza e l’efficacia della lamivudina non sono state stabilite per il trattamento dell’epatite cronica B in soggetti con doppia infezione da HIV-1 e HBV. La comparsa di varianti del virus dell’epatite B associate alla resistenza alla lamivudina è stata riportata in soggetti con infezione da HIV-1 che hanno ricevuto regimi antiretrovirali contenenti lamivudina in presenza di un’infezione concomitante con il virus dell’epatite B. Vedere le informazioni complete sulla prescrizione di EPIVIR (lamivudina).

Uso con regimi a base di interferone e ribavirina

I pazienti che ricevono interferone alfa con o senzaribavirina e EPZICOM devono essere strettamente monitorati per le tossicità associate al trattamento, specialmente lo scompenso epatico. Vedere le informazioni complete sulla prescrizione di EPIVIR (lamivudina). L’interruzione di EPZICOM deve essere considerata come appropriata dal punto di vista medico. La riduzione della dose o l’interruzione dell’interferone alfa, della ribavirina o di entrambi devono essere prese in considerazione se si osserva un peggioramento delle tossicità cliniche, incluso lo scompenso epatico (es,Child-Pugh maggiore di 6) (vedere le informazioni complete sulla prescrizione di interferone e ribavirina).

Sindrome da ricostituzione immunitaria

Sindrome da ricostituzione immunitaria è stata riportata in pazienti trattati con terapia antiretrovirale di combinazione, incluso EPZICOM.Durante la fase iniziale del trattamento antiretrovirale di combinazione, i pazienti il cui sistema immunitario risponde possono sviluppare una risposta infiammatoria alle infezioni opportunistiche indolenti o residue (come l’infezione da Mycobacterium avium, il citomegalovirus, la polmonite da Pneumocystis jirovecii o la tubercolosi), che possono richiedere ulteriori valutazioni e trattamenti.

Disordini autoimmuni (come la malattia di Graves, la polimiosite e la sindrome di Guillain-Barré) sono stati segnalati anche nel contesto della ricostituzione immunitaria; tuttavia, il tempo di insorgenza è più variabile e può verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Ridistribuzione del grasso

Ridistribuzione/accumulo di grasso corporeo tra cui obesità centrale, ingrossamento del grasso dorsocervicale (gobba di bufalo), deperimento periferico, deperimento facciale, ingrossamento del seno e “aspetto cushingoide” sono stati osservati in pazienti in terapia antiretrovirale. Il meccanismo e le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciuti. Una relazione causale non è stata stabilita.

Infarto miocardico

In uno studio prospettico, osservazionale, epidemiologico pubblicato, progettato per indagare il tasso di infarto miocardico (MI) in pazienti in terapia antiretrovirale combinata, l’uso di abacavir nei 6 mesi precedenti era correlato ad un aumento del rischio di MI. In un’analisi collettiva condotta da sponsor di studi clinici, non è stato osservato alcun rischio eccessivo di MI nei soggetti trattati con abacavir rispetto ai soggetti di controllo. Intotalità, i dati disponibili dalla coorte osservazionale e dagli studi clinici sono inconcludenti.

Come precauzione, il rischio sottostante di malattia coronarica dovrebbe essere considerato quando si prescrivono terapie antiretrovirali, compreso abacavir, e l’azione presa per ridurre al minimo tutti i fattori di rischio modificabili (ad es, ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo).

Prodotti correlati che non sono raccomandati

EPZICOM contiene dosi fisse di 2 inibitori nucleosidici analoghi della trascrittasi inversa (abacavir e lamivudina); la somministrazione concomitante di EPZICOM con altri prodotti contenenti abacavir o lamivudina non è raccomandata. Inoltre, non somministrare EPZICOM in combinazione con prodotti contenenti emtricitabina.

Informazioni per la consulenza al paziente

Avvisare il paziente di leggere l’etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Medication Guide).

Reazioni di ipersensibilità

Informare i pazienti:

• che una Guida al Farmaco e Scheda di Avvertenze che riassume i sintomi della reazione di ipersensibilità all’abacavir e altre informazioni sul prodotto sarà distribuita dal farmacista con ogni nuova prescrizione e ricarica di EPZICOM, e istruire il paziente a leggere ogni volta la Guida al Farmaco e Scheda di Avvertenze per ottenere qualsiasi nuova informazione che possa essere presente su EPZICOM. Il testo completo della Guida al Farmaco è ristampato alla fine di questo documento.
• di portare con sé la Scheda di Avvertimento.
• come identificare una reazione di ipersensibilità .
• che se sviluppano sintomi compatibili con una reazione di ipersensibilità devono chiamare subito il loro medico per determinare se devono interrompere l’assunzione di EPZICOM.
• che una reazione di ipersensibilità può peggiorare e portare all’ospedalizzazione o alla morte se EPZICOM non viene immediatamente interrotto.
• non ricominciare EPZICOM o qualsiasi altro prodotto contenente abacavir dopo una reazione di ipersensibilità perché sintomi più gravi possono verificarsi entro ore e possono includere ipotensione pericolosa per la vita e la morte.
• che una reazione di ipersensibilità è solitamente reversibile se viene rilevata prontamente e EPZICOM viene interrotto subito.
• che se hanno interrotto EPZICOM per motivi diversi dai sintomi di ipersensibilità (per esempio, coloro che hanno un’interruzione nella fornitura del farmaco), una reazione di ipersensibilità grave o fatale può verificarsi con la reintroduzione di abacavir.
• non ricominciare EPZICOM o qualsiasi altro prodotto contenente abacavir senza consultazione medica e solo se l’assistenza medica può essere facilmente accessibile al paziente o ad altri.

Prodotti correlati che non sono raccomandati

Informare i pazienti che non devono prendere EPZICOM conATRIPLA®, COMBIVIR®, COMPLERA®, DUTREBIS™,EMTRIVA®, EPIVIR, EPIVIR-HBV®, STRIBILD®,TRIUMEQ®, TRIZIVIR, TRUVADA®, o ZIAGEN.

Acidosi lattica/epatomegalia

Informare i pazienti che alcuni medicinali per l’HIV, inclusoEPZICOM, possono causare una rara, ma seria condizione chiamata acidosi lattica con ingrossamento del fegato (epatomegalia).

Pazienti con coinfezione da epatite B o C

Avvisare i pazienti con coinfezione da HIV-1 e HBV che il peggioramento della malattia epatica si è verificato in alcuni casi quando il trattamento con lamivudina è stato interrotto. Avvisare i pazienti di discutere qualsiasi cambiamento di regime con il proprio medico.

Informare i pazienti con coinfezione da HIV-1/HCV che si sono verificati scompensi epatici (alcuni fatali) in pazienti con coinfezione da HIV-1/HCV che hanno ricevuto una terapia antiretrovirale di combinazione per HIV-1 e interferone alfa con o senza ribavirina.

Sindrome da ricostituzione immunitaria

In alcuni pazienti con infezione da HIV avanzata, segni e sintomi di infiammazione da infezioni precedenti possono verificarsi subito dopo l’inizio del trattamento anti-HIV. Si ritiene che questi sintomi siano dovuti ad un miglioramento della risposta immunitaria del corpo, permettendo al corpo di combattere le infezioni che possono essere state presenti senza sintomi evidenti.

Ridistribuzione/accumulo di grasso corporeo

Informare i pazienti che la ridistribuzione o l’accumulo di grasso corporeo possono verificarsi in pazienti che ricevono la terapia antiretrovirale e che la causa e gli effetti a lungo termine sulla salute di queste condizioni non sono noti in questo momento.

Informazioni sull’infezione da HIV-1

EPZICOM non è una cura per l’infezione da HIV-1 e i pazienti possono continuare ad avere malattie associate all’infezione da HIV-1, comprese le infezioni occasionali. I pazienti devono rimanere in terapia continua per controllare l’infezione da HIV-1 e diminuire le malattie associate all’HIV. Informare i pazienti che diminuzioni sostenute dell’HIV-1 RNA plasmatico sono state associate ad un ridotto rischio di progressione verso l’AIDS e di morte.

Avvisare i pazienti di rimanere sotto la cura di un medico quando usano EPZICOM.

Avvisare i pazienti di prendere tutti i farmaci per l’HIV esattamente come prescritto.

Avvisare i pazienti di evitare di fare cose che possono diffondere l’infezione da HIV-1 ad altri. Consigliare ai pazienti di non riutilizzare o condividere aghi o altri strumenti di iniezione. Consigliare ai pazienti di non condividere oggetti personali che possono avere sangue o fluidi corporei, come

spazzolini da denti e lamette da barba. Consigliare ai pazienti di praticare sempre sesso sicuro utilizzando un preservativo in lattice o in poliuretano per ridurre la possibilità di contatto sessuale con sperma, secrezioni vaginali o sangue.

I pazienti di sesso femminile dovrebbero essere avvisati di non allattare.

Istruire i pazienti a leggere la Guida ai medicinali prima di iniziare EPZICOM e a rileggerla ogni volta che la prescrizione viene rinnovata.Istruire i pazienti ad informare il loro medico o farmacista se sviluppano qualsiasi sintomo insolito, o se qualsiasi sintomo noto persiste o peggiora.

Istruire i pazienti che se mancano una dose, devono prenderla non appena si ricordano. Se non si ricordano fino a quando è il momento per la dose successiva, dovrebbero essere istruiti a saltare la dose dimenticata e tornare al programma regolare. I pazienti non devono raddoppiare la dose successiva o prendere più della dose prescritta.

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Carcinogenicità

Abacavir: Abacavir è stato somministrato per via orale a 3 livelli di dosaggio a gruppi separati di topi e ratti in studi di carcinogenicità di 2 anni. I risultati hanno mostrato un aumento dell’incidenza di tumori maligni e non maligni. I tumori maligni si sono verificati nella ghiandola prepuziale di maschi e la ghiandola clitoridea delle femmine di entrambe le specie, e nel fegato di femalerat. Inoltre, tumori non maligni si sono verificati anche nel fegato e nella ghiandola tiroidea dei ratti femmina. Queste osservazioni sono state fatte a esposizioni sistemiche in therange di 6 a 32 volte l’esposizione umana alla dose raccomandata di 600 mg.

Lamivudine: Studi di carcinogenicità a lungo termine con lamivudina nei topi e nei ratti non hanno mostrato alcuna evidenza di potenziale carcinogenico ad esposizioni fino a 10 volte (topi) e 58 volte (ratti) l’esposizione umana alla dose raccomandata di 300 mg.

Mutagenicità

Abacavir: Abacavir ha indotto aberrazioni cromosomiche sia in presenza che in assenza di attivazione metabolica in uno studio citogenetico in vitro in linfociti umani. Abacavir era mutageno in assenza di attivazione metabolica, sebbene non fosse mutageno in presenza di attivazione metabolica in un test sul linfoma di topo L5178Y. Abacavir era clastogenico nei maschi e non clastogenico nelle femmine in un test in vivo del micronucleo della freccia dell’osso del topo. Abacavir non era mutageno in test di mutagenicità batterica in presenza e assenza di attivazione metabolica.

Lamivudina: La lamivudina è risultata mutagena in un test sul linfoma del topo L5178Y e clastogena in un test citogenetico usando linfociti umani in coltura. La lamivudina non è risultata mutagena in un test di mutagenicità microbica, in un test di trasformazione cellulare in vitro, in un test del micronucleo di ratto, in un test citogenetico del midollo osseo di ratto e in un test per la sintesi non programmata del DNA nel fegato di ratto.

Danneggiamento della fertilità

Abacavir o lamivudina non hanno influenzato la fertilità maschile o femminile nei ratti ad una dose associata ad esposizioni di circa 8 o 130 volte, rispettivamente, superiori alle esposizioni nell’uomo alle dosi di 600 mg e 300 mg (rispettivamente).

Uso in popolazioni specifiche

Gravidanza

Registro dell’esposizione in gravidanza

C’è un registro dell’esposizione in gravidanza che monitora gli esiti della gravidanza nelle donne esposte a EPZICOM durante la gravidanza. I medici sono incoraggiati a registrare i pazienti chiamando l’Antiretroviral PregnancyRegistry al numero 1-800-258-4263.

Riassunto del rischio

I dati disponibili dell’Antiretroviral Pregnancy Registry non mostrano alcuna differenza nel rischio di difetti di nascita maggiori per abacavir o alamivudina rispetto al tasso di fondo di difetti di nascita maggiori del 2,7% nella popolazione di riferimento statunitense del Metropolitan Atlanta Congenital DefectsProgram (MACDP). Abacavir ha prodotto malformazioni fetali e altre tossicità embrionali e fetali nei ratti a 35 volte l’esposizione umana alla dose clinica raccomandata. La lamivudina ha prodotto tossicità embrionale nei conigli a una dose che ha prodotto esposizioni umane simili alla dose clinica raccomandata. La rilevanza dei risultati sugli animali ai dati del registro delle gravidanze umane non è nota.

Dati

Dati umani: Abacavir: Sulla base dei rapporti prospettici del Registro delle gravidanze antiretrovirali di oltre 2.000 esposizioni all’abacavir durante la gravidanza con conseguenti nascite vive (incluse oltre 900 esposizioni nel primo trimestre), non vi è stata alcuna differenza tra abacavir e difetti complessivi alla nascita rispetto al tasso di difetti alla nascita di base del 2,7% nella popolazione di riferimento degli Stati Uniti del MACDP. La prevalenza dei difetti nel primo trimestre era del 3,0% (95% CI: da 2,0% a 4,4%).

Lamivudina: sulla base di rapporti prospettici dal Registro delle gravidanze antiretrovirali di oltre 11.000 esposizioni alla lamivudina durante la gravidanza con conseguenti parti vivi (inclusi oltre 4.300 esposti nel primo trimestre), non c’era alcuna differenza tra lamivudina e difetti di nascita complessivi rispetto al tasso di difetti di nascita di fondo del 2,7% nella popolazione di riferimento statunitense del MACDP. La prevalenza di difetti nel primo trimestre era del 3,1% (95% CI: 2,6% a 3,7%).

La farmacocinetica della lamivudina è stata studiata in donne incinte durante 2 studi clinici condotti in Sudafrica. Gli studi hanno valutato la farmacocinetica in 16 donne a 36 settimane di gestazione che usavano 150 mg di lamivudina due volte al giorno con zidovudina, 10 donne a 38 settimane di gestazione che usavano 150 mg di lamivudina due volte al giorno con zidovudina, e 10 donne a 38 settimane di gestazione che usavano lamivudina 300 mg due volte al giorno senza altri antiretrovirali. Questi studi non sono stati progettati o alimentati per fornire informazioni sull’efficacia. La farmacocinetica della lamivudina nelle donne in gravidanza è stata simile a quella osservata nelle donne non incinte e nelle donne dopo il parto. Le concentrazioni di lamivudina erano generalmente simili nei campioni di siero materno, neonatale e del cordone ombelicale. In un sottogruppo di soggetti, i campioni di liquido amniotico sono stati raccolti dopo la rottura naturale delle membrane e hanno confermato che la lamivudina attraversa la placenta nell’uomo. Le concentrazioni di lamivudina nel liquido amniotico erano in genere 2 volte superiori ai livelli del siero materno e variavano da 1,2 a 2,5 mcg per mL (150 mg due volte al giorno) e da 2,1 a 5,2 mcg per mL (300 mg due volte al giorno).

Dati sugli animali: Abacavir: Studi su ratti gravidi hanno mostrato che abacavir viene trasferito al feto attraverso la placenta. Fetalmalformazioni (aumento dell’incidenza di anasarca fetale e scheletromalformazioni) e tossicità dello sviluppo (peso corporeo fetale depresso e riduzione della lunghezza della corona e della groppa) sono state osservate nei ratti ad una dose che ha prodotto 35 volte l’esposizione umana, basata sull’AUC. Tossicità embrionale e fetale (resurrezioni aumentate, peso corporeo fetale diminuito) e tossicità per la prole (incidenza aumentata di nati morti e peso corporeo inferiore) si sono verificate alla metà della dose summenzionata in studi separati sulla fertilità condotti nei ratti. Nel coniglio, nessuna tossicità per lo sviluppo e nessun aumento delle malformazioni fetali si sono verificati a dosi che hanno prodotto 8,5 volte l’esposizione umana alla dose raccomandata in base all’AUC.

Lamivudina: studi in ratti gravidi hanno mostrato che l’Amivudina viene trasferita al feto attraverso la placenta. Studi sulla riproduzione con lamivudina somministrata per via orale sono stati eseguiti in ratti e conigli a dosi che producono livelli plasmatici fino a circa 35 volte la dose raccomandata di HIV per adulti. Non è stata osservata alcuna prova di teratogenicità dovuta alla lamivudina. Prove di embrioletalità precoce sono state osservate nel coniglio a livelli di esposizione simili a quelli osservati negli esseri umani, ma non c’era alcuna indicazione di questo effetto nel ratto a livelli di esposizione fino a 35 volte quelli inumani.

Allattamento

I Centers for Disease Control and Prevention raccomandano che le madri infette da HIV-1 negli Stati Uniti non allattino al seno i loro bambini per evitare il rischio di trasmissione postnatale dell’infezione da HIV-1.

A causa della potenziale trasmissione di HIV-1 le madri dovrebbero essere istruite a non allattare.

Uso pediatrico

Le raccomandazioni di dosaggio in questa popolazione sono basate sulla sicurezza e sull’efficacia stabilite in uno studio controllato condotto utilizzando la combinazione di EPIVIR e ZIAGEN o EPZICOM .

Nei pazienti pediatrici che pesano meno di 25 kg, si raccomanda l’uso di abacavir e lamivudina come prodotti singoli per ottenere un dosaggio appropriato.

Uso geriatrico

Gli studi clinici su abacavir e lamivudina non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti dai 65 anni in su per determinare se essi rispondono diversamente dai soggetti più giovani. In generale, si deve esercitare cautela nella somministrazione di EPZICOM in pazienti anziani, in considerazione della maggiore frequenza di una ridotta funzione epatica, renale o cardiaca e di malattie concomitanti o di altre terapie farmacologiche.

Pazienti con ridotta funzione renale

EPZICOM non è raccomandato per pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 mL al minuto perché EPZICOM è una combinazione a dose fissa e il dosaggio dei singoli componenti non può essere modificato. Se una riduzione della dose di lamivudina, un componente di EPZICOM, è necessaria per i pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 mL al minuto, allora devono essere usati i singoli componenti.

Pazienti con ridotta funzione epatica

EPZICOM è una combinazione a dose fissa e il dosaggio dei singoli componenti non può essere regolato. Se una riduzione della dose di abacavir, acomponente di EPZICOM, è necessaria per i pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh), allora devono essere usati i singoli componenti.

La sicurezza, l’efficacia e le proprietà farmacocinetiche di abacavir non sono state stabilite in pazienti con compromissione epatica moderata (classe B di Child-Pugh) o grave (classe C di Child-Pugh); pertanto, EPZICOM è controindicato in questi pazienti.