Epoprostenol 0.5 mg Polvere e Solvente per Soluzione per Infusione

Gruppo farmacoterapeutico: Agenti antitrombotici; inibitori dell’aggregazione piastrinica, esclusa l’eparina, codice ATC: B01AC09

Meccanismo d’azione:

Epoprostenolo è epoprostenolo sodico, il sale monosodico di epoprostenolo, una prostaglandina naturale prodotta dall’intima dei vasi sanguigni. L’epoprostenolo è il più potente inibitore dell’aggregazione piastrinica conosciuto. È anche un potente vasodilatatore.

Molte delle azioni dell’epoprostenolo sono esercitate attraverso la stimolazione dell’adenilato ciclasi, che porta ad un aumento dei livelli intracellulari di adenosina 3’5′ monofosfato ciclico (cAMP). Una stimolazione sequenziale dell’adenilato ciclasi, seguita dall’attivazione della fosfodiesterasi, è stata descritta nelle piastrine umane. Livelli elevati di cAMP regolano le concentrazioni di calcio intracellulare stimolando la rimozione del calcio, e quindi l’aggregazione piastrinica è in definitiva inibita dalla riduzione del calcio citoplasmatico, da cui dipende il cambiamento di forma delle piastrine, l’aggregazione e la reazione di rilascio.

Effetti farmacodinamici

Infusioni di 4ng/kg/min per 30 minuti hanno dimostrato di non avere effetti significativi sulla frequenza cardiaca o sulla pressione sanguigna, anche se a questi livelli possono verificarsi vampate al viso.

Ipertensione arteriosa polmonare

Infusioni endovenose di epoprostenolo fino a 15 minuti sono state trovate per produrre aumenti correlati alla dose dell’indice cardiaco (CI) e del volume di colpo (SV), e diminuzioni correlate alla dose della resistenza vascolare polmonare (PVR), resistenza polmonare totale (TPR) e pressione arteriosa sistemica media (SAPm). Gli effetti dell’epoprostenolo sulla pressione media dell’arteria polmonare (PAPm) in pazienti con PPH erano variabili e minori.

Le infusioni croniche continue di epoprostenolo in pazienti con PAH idiopatica o ereditaria sono state studiate in 2 studi prospettici, aperti, randomizzati della durata di 8 e 12 settimane (N=25 e N=81, rispettivamente) confrontando l’epoprostenolo più la terapia convenzionale con la sola terapia convenzionale. La terapia convenzionale variava tra i pazienti e comprendeva alcuni o tutti i seguenti elementi: anticoagulanti in essenzialmente tutti i pazienti; vasodilatatori orali, diuretici e digossina in una metà o due terzi dei pazienti; e ossigeno supplementare in circa metà dei pazienti. Ad eccezione di 2 pazienti di classe funzionale II della New York Heart Association (NYHA), tutti i pazienti erano di classe funzionale III o IV. Poiché i risultati erano simili nei 2 studi, vengono descritti i risultati aggregati. I valori mediani combinati del test del cammino di 6 minuti al basale per il gruppo di terapia convenzionale e di epoprostenolo più il gruppo di terapia convenzionale erano 266 metri e 301 metri, rispettivamente

I miglioramenti dal basale nell’indice cardiaco (0,33 vs. -0,12 L/min/m2), nel volume di colpo (6,01 vs. -1,32 mL/beat), nella saturazione arteriosa di ossigeno (1,62 vs. -0.85%), pressione media dell’arteria polmonare (-5,39 vs. 1,45 mm Hg), pressione media dell’atrio destro (-2,26 vs. 0,59 mm Hg), resistenza polmonare totale (-4,52 vs. 1,41 Wood U), resistenza vascolare polmonare (-3,60 vs. 1,27 Wood U), e resistenza vascolare sistemica (-4,31 vs. 0,18 Wood U) erano statisticamente diversi tra i pazienti che hanno ricevuto epoprostenolo cronicamente e quelli che non lo hanno fatto. La pressione arteriosa sistemica media non era significativamente diversa tra i due gruppi (-4,33 vs. -3,05 mm Hg). Questi miglioramenti emodinamici sembravano persistere quando l’epoprostenolo è stato somministrato per almeno 36 mesi in uno studio aperto, non randomizzato.

Un miglioramento statisticamente significativo è stato osservato nella capacità di esercizio (p=0,001), come misurato dal 6MWT nei pazienti che hanno ricevuto epoprostenolo continuo per via endovenosa più la terapia convenzionale (N=52) per 8 o 12 settimane rispetto a quelli che hanno ricevuto la sola terapia convenzionale (N=54) (cambiamento combinato alla settimana 8 e 12 dal basale – mediana: 49 vs. -4 metri; media: 55 vs. -4 metri). I miglioramenti erano evidenti già nella prima settimana di terapia. Alla fine del periodo di trattamento nello studio di 12 settimane, la sopravvivenza è stata migliorata nei pazienti di classe funzionale NYHA III e IV. Otto dei 40 (20%) pazienti che ricevevano la sola terapia convenzionale sono morti, mentre nessuno dei 41 pazienti che ricevevano epoprostenolo è morto (p=0,003).

Le infusioni croniche continue di epoprostenolo in pazienti con PAH/SSD sono state studiate in uno studio prospettico, aperto, randomizzato della durata di 12 settimane, confrontando epoprostenolo più terapia convenzionale (N = 56) con la sola terapia convenzionale (N = 55). Ad eccezione di 5 pazienti di classe funzionale NYHA II, tutti i pazienti erano di classe funzionale III o IV. La terapia convenzionale variava tra i pazienti e comprendeva alcuni o tutti i seguenti elementi: anticoagulanti in essenzialmente tutti i pazienti, ossigeno supplementare e diuretici in due terzi dei pazienti, vasodilatatori orali nel 40% dei pazienti e digossina in un terzo dei pazienti. L’endpoint primario di efficacia dello studio era il miglioramento del 6MWT. Il valore mediano al basale per il gruppo di terapia convenzionale e il gruppo epoprostenolo più terapia convenzionale era di 240 metri e 270 metri, rispettivamente. Un aumento statisticamente significativo dell’IC e diminuzioni statisticamente significative di PAPm, RAPm, PVR e SAPm dopo 12 settimane di trattamento sono stati osservati nei pazienti che hanno ricevuto epoprostenolo in modo cronico rispetto a quelli che non l’hanno ricevuto.

Su 12 settimane, una differenza statistica (p<0.001) nel cambiamento dal basale per il 6MWT è stata osservata nel gruppo che riceveva epoprostenolo e terapia convenzionale rispetto al gruppo che riceveva solo la terapia convenzionale (mediana: 63,5 vs. -36,0 metri; media: 42,9 vs. -40,7 metri).

I miglioramenti erano evidenti in alcuni pazienti alla fine della prima settimana di terapia. Gli aumenti nella capacità di esercizio sono stati accompagnati da miglioramenti statisticamente significativi nella dispnea, come misurato dal Borg Dyspnea Index. Alla settimana 12, la classe funzionale NYHA è migliorata in 21 dei 51 (41%) pazienti trattati con epoprostenolo rispetto a nessuno dei 48 pazienti trattati con la sola terapia convenzionale. Tuttavia, più pazienti in entrambi i gruppi di trattamento (28/51 con epoprostenolo e 35/48 con la sola terapia convenzionale) non hanno mostrato alcun cambiamento nella classe funzionale, e 2/51 (4%) con epoprostenolo e 13/48 (27%) con la sola terapia convenzionale sono peggiorati.

Nessuna differenza statistica nella sopravvivenza su 12 settimane è stata osservata nei pazienti PAH/SSD trattati con epoprostenolo rispetto a quelli che hanno ricevuto la sola terapia convenzionale. Alla fine del periodo di trattamento, 4 dei 56 (7%) pazienti che ricevevano epoprostenolo sono morti, mentre 5 dei 55 (9%) pazienti che ricevevano solo la terapia convenzionale sono morti.

Dialisi renale:

L’effetto dell’epoprostenolo sull’aggregazione piastrinica è correlato alla dose quando viene somministrato per via endovenosa tra 2 e 16 ng/kg/min, e un’inibizione significativa dell’aggregazione indotta da adenosina difosfato si osserva a dosi di 4ng/kg/min e superiori.

Effetti sulle piastrine sono stati trovati per scomparire entro 2 ore di interrompere l’infusione, e cambiamenti emodinamici dovuti a epoprostenolo per tornare alla linea di base entro 10 minuti di terminazione di 60 minuti infusioni a 1-16 ng/kg/min.

Dosi circolanti più elevate di epoprostenolo sodico (20 nanogrammi/kg/min) disperdono gli aggregati piastrinici circolanti e aumentano fino a due volte il tempo di sanguinamento cutaneo.

L’epoprostenolo potenzia l’attività anticoagulante dell’eparina di circa il 50%, probabilmente riducendo il rilascio del fattore neutralizzante dell’eparina.

Sei studi controllati con eparina e cinque studi di emergenza hanno esplorato il posto dell’epoprostenolo nella gestione generale della dialisi renale, utilizzando diverse tecniche. Le misure primarie di efficacia comprendevano la rimozione intradialitica di BUN e creatinina, la rimozione intradialitica di fluidi (ultrafiltrazione) e la coagulazione nel circuito extracorporeo.

La coagulazione maggiore (dialisi permanentemente sospesa, o che richiede il cambio del rene artificiale) si è verificata in circa il 9% (n=56) di tutte le dialisi con epoprostenolo e in <1% (n=1) delle dialisi con eparina nei principali studi controllati e negli studi di emergenza. La maggior parte delle dialisi con epoprostenolo (67%) che hanno richiesto la sostituzione del rene artificiale sono state completate successivamente con epoprostenolo senza coagulazione. Tuttavia, 9 delle 27 dialisi con epoprostenolo non hanno avuto successo dopo molteplici tentativi.

Indipendentemente dalle difficoltà tecniche che si sono verificate raramente con entrambi i trattamenti, la coagulazione maggiore che limita la dialisi non si è verificata nel 93% di tutte le dialisi con epoprostenolo e nel 99% di tutte le dialisi con eparina.

La coagulazione minore (sufficiente a richiedere un intervento, ma non a sospendere permanentemente la dialisi o a richiedere il cambio del rene artificiale) è stata riportata più frequentemente durante l’epoprostenolo che durante le dialisi con eparina. Nessuna delle dialisi con eparina e il 5% (n=32) delle dialisi con epoprostenolo hanno avuto coaguli minori.

La coagulazione visibile (che non richiede un intervento) è stata riportata in un altro 31% delle dialisi con epoprostenolo e nel 5% delle dialisi con eparina.

Per stabilire che i pazienti in dialisi renale ad alto rischio di emorragia sanguinano meno frequentemente con l’epoprostenolo rispetto all’eparina, sono stati condotti 2 grandi studi controllati prospetticamente. Ogni paziente è stato assegnato in modo casuale a una sequenza di dialisi con eparina o epoprostenolo e ha ricevuto fino a 6 dialisi per ingresso in uno studio e fino a 3 dialisi per ingresso in un altro studio.

Il rischio di sanguinamento è stato definito come:

Molto alto rischio – presenza di emorragia attiva al momento dell’inizio della dialisi

Alto rischio – aver avuto entro 3 giorni prima della dialisi un’emorragia attiva che si è fermata nella fase pre-dialisi; o aver subito ferite chirurgiche o traumatiche nei 3 giorni precedenti la dialisi

Dodici pazienti ad altissimo rischio di emorragia hanno ricevuto 35 dialisi con epoprostenolo e 11 pazienti hanno ricevuto 28 dialisi con eparina in importanti studi controllati. Sedici pazienti hanno ricevuto 24 dialisi con epoprostenolo in studi di emergenza.

Negli studi controllati principali, quando tutte le dialisi sono state combinate per ogni trattamento (eparina o epoprostenolo), più pazienti con eparina hanno sanguinato durante il giorno prima della dialisi (N=13/17 contro 8/23), il giorno della dialisi (N=25/28 contro 16/35) e il giorno successivo alla dialisi (N=16/24 contro 5/24) rispetto ai pazienti con epoprostenolo durante gli stessi periodi.

I pazienti che hanno continuato a sanguinare sono stati valutati per i cambiamenti nella gravità del sanguinamento. La gravità del sanguinamento in questi pazienti è stata migliorata più frequentemente con l’epoprostenolo il giorno prima della dialisi e il giorno della dialisi (predialisi: N=4/8; dialisi: N=6/16) che con l’eparina (predialisi: N=4/13; dialisi: N=4/25). Tuttavia, il contrario è stato osservato per i giorni di postdialisi con epoprostenolo (N=1/5) rispetto all’eparina (N=8/16). La gravità dell’emorragia è peggiorata solo durante 1 giorno di dialisi con l’epoprostenolo (N=1/16), mentre la gravità è peggiorata durante 5 giorni di dialisi (N=5/25) e 2 giorni di predialisi (N=2/13) con l’eparina.

I pazienti che non avevano una chiara evidenza di sanguinamento appena prima della loro prima dialisi di studio, ma che sanguinavano entro 3 giorni prima sono stati classificati come ad alto rischio di emorragia. Diciannove pazienti hanno ricevuto 51 dialisi con eparina e 19 hanno ricevuto 44 dialisi con epoprostenolo nei principali studi controllati.

Quando tutte le dialisi sono state combinate, un numero leggermente maggiore di pazienti con epoprostenolo sembrava sanguinare durante i giorni di predialisi (N=12/25 vs. 8/32), dialisi (23/44 vs. 14/51) e postdialisi (8/34 vs. 5/44) rispetto ai pazienti con eparina negli stessi periodi.