Delzicol

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

Il meccanismo d’azione della mesalamina è sconosciuto, butappears per essere topico piuttosto che sistemico. La produzione mucosale di metaboliti degli acidi arachidonici, sia attraverso le vie della cicloossigenasi, cioè i prostanoidi, sia attraverso le vie della lipossigenasi, cioè i leucotrieni e gli acidi idrossieicosatetraenoici, è aumentata nei pazienti con colite ulcerosa cronica, ed è possibile che la mesalamina diminuisca l’infiammazione bloccando la cicloossigenasi e inibendo la produzione di prostaglandine nel colon.

Farmacocinetica

Assorbimento

Circa il 28% della mesalamina nelle formulazioni a rilascio ritardato di mesalamina viene assorbita dopo ingestione orale. Il Tmax formesalamine e il suo metabolita, è solitamente ritardato, riflettendo il rilascio ritardato, e varia da 4 a 16 ore. Un pasto ad alto contenuto di grassi ha aumentato l’esposizione sistemica della mesalamina (media geometrica Cmax: 64%; AUC: 48%) e ha ritardato il tmax di 3,3 ore rispetto ai risultati nello stato a digiuno. La maggioranza (85-90%) dei soggetti nello stato di alimentazione ha avuto esposizioni sistemiche con l’intervallo notato nello stato a digiuno, ad eccezione di alcuni che hanno avuto esposizioni molto più alte per motivi sconosciuti. Le differenze osservate nell’esposizione alla mesalamina dovute all’assunzione concomitante di cibo non sono considerate clinicamente rilevanti alla dose giornaliera totale di 2,4 g/giorno. Pertanto DELZICOL può essere preso senza riguardo al cibo.

Metabolismo

La mesalamina assorbita è rapidamente acetilata nella parete intestinale e dal fegato in acido N-acetil-5aminosalicilico.

Escrezione

La mesalamina assorbita è escreta principalmente dal rene come acido N-acetil-5-aminosalicilico. La mesalamina non assorbita viene escreta nelle feci.

Dopo la somministrazione endovenosa, l’emivita di eliminazione della mesalamina è riportata a circa 40 minuti. Dopo l’oraldosing, i valori terminali di t½ per la mesalamina e l’acido N-acetil-5-aminosalicilico sono solitamente circa 12 ore, ma sono variabili, variando da 2 a 15 ore. C’è una grande variabilità inter-soggetto e intra-soggetto nelle concentrazioni plasmatiche di mesalamina e acido N-acetil-5aminosalicilico e nelle loro emivite terminali dopo la somministrazione di DELZICOL.

Popolazioni specifiche

Pazienti pediatrici

I dati pediatrici presentati nella sezione 12 provengono da studi clinici condotti con mesalamina compresse a rilascio ritardato da 400 mg.

In uno studio PK che ha valutato le dosi di 30, 60 e 90 mg/kg/giorno di mesalamina compresse a rilascio ritardato da 400 mg somministrate due volte al giorno per quattro settimane, i valori Cavg medi di mesalamina in pazienti pediatrici affetti da colite ulcerosa variavano da circa 400 ng/mL a 2100 ng/mL sulla base dei dati di tutti i livelli di dose.

In uno studio su pazienti pediatrici affetti da colite ulcerosa (Studio 3), le concentrazioni plasmatiche medie di mesalamina (basate su un campionamento rado) erano da 820 a 988 ng/mL al livello di dose basso (cioè 1,2, 2,0 o 2. 4 g/giorno).4 g/giorno basati su strati di peso corporeo da 17 a meno di 33 kg, da 33 a meno di 54 kg e da 54 a 90 kg, rispettivamente).

Animal Toxicology And/Or Pharmacology

Negli studi sugli animali (ratti, topi, cani), il rene era l’organo principale di tossicità. (Di seguito, i confronti tra il dosaggio animale e il dosaggio umano raccomandato sono basati sulla superficie corporea e una dose di 2,4 g/giorno per una persona di 60 kg).

Mesalamina causa necrosi papillare renale nei ratti a dosi singole di circa 750 mg/kg a 1000 mg/kg (circa 3 o 4 volte la dose umana raccomandata basata sulla superficie corporea). Dosi di 170 and360 mg/kg/giorno (circa 0,7 e 1,5 volte la dose umana raccomandata in base alla superficie corporea) somministrate ai ratti per sei mesi hanno prodotto necrosi papillare, edema papillare, degenerazione tubulare, mineralizzazione tubulare e iperplasia uroteliale.

Nei topi, dosi orali di 4000 mg/kg/giorno di mesalamina (circa 8 volte la dose umana raccomandata basata sulla superficie corporea) per tre mesi hanno prodotto nefrosi tubulare, infiammazione interstiziale multifocale/diffusa e necrosi papillare multifocale/diffusa.

Nei cani, dosi singole di 6000 mg (circa 8 volte la dose umana raccomandata in base alla superficie corporea) di compresse di mesalamina a rilascio ritardato hanno provocato necrosi papillare renale ma non sono state fatali. Cambiamenti renali si sono verificati in cani a cui è stata somministrata una somministrazione cronica di mesalamina a dosi di 80mg/kg/giorno (1,1 volte la dose umana raccomandata in base alla superficie corporea).

Studi clinici

I dati presentati nella sezione 14 sono da studi clinici condotti con mesalamina compresse a rilascio ritardato. DELZICOL è bioequivalente a queste compresse a rilascio ritardato di mesalamina.

Trattamento della colite ulcerosa da lieve a moderatamente attiva

Due studi controllati con placebo (studi 1 e 2) hanno dimostrato l’efficacia delle compresse a rilascio ritardato di mesalamina in pazienti con colite ulcerosa da lieve a moderatamente attiva.

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico su 158 pazienti (Studio 1), le dosi di mesalamina a rilascio ritardato di 1,6 g/giorno e 2,4 g/giorno per 6 settimane sono state confrontate con il placebo. Il sistema di punteggio per determinare l’efficacia del trattamento comprendeva la valutazione della frequenza delle feci, il sanguinamento rettale, i risultati sigmoidoscopici, la valutazione funzionale del paziente e la valutazione globale del medico. Alla dose di 2,4 g/giorno, 21 dei 43 (49%) pazienti che usavano mesalamina compresse a rilascio ritardato hanno mostrato un miglioramento dell’aspetto insigmoidoscopico dell’intestino rispetto a 12 dei 44 (27%) pazienti che usavano il placebo (p = 0,048). Inoltre, un numero significativamente maggiore di pazienti nel gruppo delle compresse a rilascio ritardato dimesalamina 2,4 g/giorno ha mostrato un miglioramento del sanguinamento rettale e della frequenza delle feci. La dose di 1,6 g/giorno non ha prodotto prove consistenti di efficacia.

In un secondo studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 6 settimane su 87 pazienti (Studio 2), le compresse a rilascio ritardato di mesalamina, alla dose di 4,8 g/giorno, per 6 settimane, hanno prodotto un miglioramento insigmoidoscopico in 28 di 38 (74%) pazienti rispetto a 10 di 38 (26%) pazienti con placebo (p inferiore a 0,001). Inoltre, più pazienti nel gruppo delle compresse a rilascio ritardato di themesalamina 4,8 g/giorno rispetto al gruppo placebo hanno mostrato un miglioramento dei sintomi generali.

La dose di 4,8 g/giorno non è un dosaggio approvato per il trattamento della colite ulcerosa da lieve a moderatamente attiva.

Pediatria

La sicurezza e l’efficacia del mesalaminedelayed-release 400 mg compresse in pazienti pediatrici da 5 a 17 anni di età per il trattamento della colite ulcerosa da lieve a moderatamente attiva sono supportate da prove da studi adeguati e ben controllati di mesalaminedelayed-release 400 mg compresse negli adulti e da un singolo studio in pazienti pediatrici.

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, di 6 settimane di 2 dosi di mesalamina a rilascio ritardato 400 mg in compresse (Studio 3) è stato condotto su 82 pazienti pediatrici di età compresa tra 5 e 17 anni con colite ulcerosa lievemente o moderatamente attiva. Tutti i pazienti sono stati divisi per categoria di peso (da 17 a meno di 33 kg, da 33 a meno di 54 kg e da 54 a 90 kg) e assegnati in modo casuale a ricevere una dose bassa (1,2, 2,0 e 2,4 g/giorno per le rispettive categorie di peso) o una dose alta (2,0, 3,6 e 4,8 g/giorno). Le dosi sono state somministrate ogni 12 ore.

La proporzione di pazienti che hanno raggiunto il successo in base al Truncated Mayo Score (TM-Mayo) (basato sui sottopunti della frequenza delle feci e del sanguinamento rettale del Mayo Score) e in base al Pediatric UlcerativeColitis Activity Index (PUCAI) (che includeva la valutazione del dolore addominale, del sanguinamento rettale, della consistenza e frequenza delle feci, della presenza di movimenti intestinali notturni e del livello di attività) è stata misurata dopo 6 settimane di trattamento.Il successo basato sul TM-Mayo è stato definito come una risposta parziale (miglioramento dal basale nella frequenza delle feci o nei sottopunti di sanguinamento rettale senza peggioramento nell’altro) o una risposta completa (entrambi i sottopunti di frequenza delle feci e di sanguinamento rettale uguali a 0). Il successo basato sul PUCAI è stato definito come una risposta parziale (riduzione del PUCAI maggiore o uguale a 20 punti da Basilea alla settimana 6 con punteggio alla settimana 6 maggiore o uguale a 10) o una risposta completa (PUCAI inferiore a 10 alla settimana 6).

C’erano 41 pazienti nel gruppo a basso dosaggio e 41 pazienti nel gruppo ad alto dosaggio che hanno ricevuto almeno una dose di mesalaminedelayed-release 400 mg compresse; 36 pazienti in ogni gruppo di dosaggio hanno completato lo studio. I pazienti sono stati considerati falliti se non hanno raggiunto il successo o hanno abbandonato il trattamento a causa di reazioni avverse o mancanza di efficacia.

Alla settimana 6, il 73,2% dei pazienti nel gruppo a basso dosaggio e il 70,0% dei pazienti nel gruppo ad alto dosaggio hanno raggiunto il successo in base alTM-Mayo; il 34,1% dei pazienti nel gruppo a basso dosaggio e il 42,5% dei pazienti nel gruppo ad alto dosaggio hanno raggiunto la risposta completa. Alla settimana 6, il 56,1% dei pazienti nel gruppo a bassa dose e il 55,0% dei pazienti nel gruppo ad alta dose hanno raggiunto il successo in base al PUCAI; il 46,3% dei pazienti nel gruppo a bassa dose e il 42,5% dei pazienti nel gruppo ad alta dose hanno ottenuto una risposta completa.

Mantenimento della remissione della colite ulcerosa

Un’analisi di efficacia raggruppata su 4 trial di mantenimento ha confrontato la mesalamina in compresse a rilascio ritardato, a dosi da 0,8 g/giorno a 2,8 g/giorno, in dosi divise da due a quattro volte al giorno, con laulfasalazina, a dosi da 2 g/giorno a 4 g/giorno. Il successo del trattamento è stato riscontrato in 59 di 98 (59%) pazienti che usavano mesalamina compresse a rilascio ritardato e in 70 di 102 (69%) pazienti che usavano sulfasalazina, una differenza non significativa.