Deferoxamine

Antidoto

Deferoxamine è un chelante relativamente selettivo del ferro prodotto dall’organismo Streptomyces pilosus ed è l’antidoto di scelta per le gravi intossicazioni da ferro. Le linee guida per l’uso del DFO, la via di somministrazione, la durata della terapia e il dosaggio non sono chiare, anche se raccomandazioni generali possono essere ricavate dall’esperienza clinica e da diversi studi30,31,36 (Box 72-1).

DFO si combina con il ferro per formare il complesso ferro-DFO noto come ferrioxamina, che viene poi escreto attraverso i reni. La ferriossamina dà all’urina il classico colore “rosa vin”, che in realtà è da arancione a marrone rossastro. Il DFO ha un volume di distribuzione di 0,6 L/kg e un’emivita di 10-30 minuti ed è rapidamente metabolizzato nel fegato in prodotti inattivi. Lega il ferro in un rapporto molare 1:1, con 100 mg di DFO che lega 9 mg di ferro. La ferriossamina ha un volume di distribuzione di 0,2 L/kg. DFO lega il ferro libero circolante allo stato ferrico. Il DFO inoltre chela il ferro ferrico dalla ferritina e dall’emosiderina. DFO non lega il ferro presente nell’emoglobina, nella mioglobina, nella transferrina o nei citocromi. Tuttavia, ci sono altri meccanismi che sono probabilmente responsabili dell’effetto protettivo del DFO; poiché ha un volume di distribuzione di 0,6 L/kg (che indica la diffusione intracellulare), è probabile che leghi sia il ferro citosolico che quello intramitocondriale, impedendo il danno mitocondriale.

Indicazioni per la terapia chelante con DFO sono (1) concentrazione sierica di ferro di picco maggiore o uguale a 500 μg/dL; (2) tossicità clinica significativa (cioè, gravi sintomi GI, stato mentale alterato, acidosi metabolica, ipoperfusione, instabilità cardiovascolare); e (3) storia di ingestione significativa e una radiografia addominale che dimostra un numero significativo di pillole nonostante i tentativi di decontaminazione GI. I pazienti con concentrazioni di ferro di picco tra 350 e 500 μg/dL devono essere valutati per la terapia chelante su base individuale; la presenza di sintomi clinici significativi impone il trattamento.

In passato, un challenge test DFO positivo è stato proposto come indicazione per la terapia chelante, in particolare in ambienti in cui i livelli di concentrazione di ferro non sono facilmente ottenibili. Questo test veniva eseguito somministrando una dose intramuscolare di DFO e poi osservando le urine per il colore rosa vin. La capacità di rilevare questo cambiamento di colore delle urine è soggettiva, è qualitativa e richiede campioni di urina prechelation per il confronto. Diversi studi hanno trovato che questo cambiamento di colore delle urine è un marcatore insensibile per la presenza di concentrazioni sieriche di ferro significativamente elevate o di una grave intossicazione da ferro.18,37 Pertanto, l’assenza di urine color vin rose non esclude una grave tossicità da ferro. Il DFO challenge test non è quindi più raccomandato come guida per determinare la necessità di un’ulteriore terapia chelante.

Anche se il DFO può essere somministrato per via endovenosa, intramuscolare o sottocutanea, il metodo preferito per il trattamento dell’intossicazione acuta da ferro è un’infusione endovenosa continua. A causa della breve emivita di DFO, i benefici dell’esposizione costante sia al ferro libero circolante che al pool di ferro labile, questa via è più vantaggiosa. La somministrazione endovenosa di DFO ha anche dimostrato di essere più efficiente nella rimozione del ferro rispetto alla somministrazione intramuscolare.

DFO dovrebbe essere somministrato a una velocità iniziale di 15 mg/kg/ora. C’è stato un considerevole dibattito sulla dose massima di DFO che dovrebbe essere somministrata. Questo deriva dalle preoccupazioni sull’ipotensione indotta dal DFO e sulla sua possibile relazione con lo sviluppo della sindrome da distress respiratorio dell’adulto.38 Sebbene il foglietto illustrativo affermi che la dose massima dovrebbe essere di 6 g/giorno, ci sono stati numerosi casi in cui dosi fino a 35-45 mg/kg/hr o 16-20 g/giorno sono state somministrate a pazienti gravemente malati senza complicazioni.39 Il fattore limitante nell’uso del DFO è lo sviluppo di ipotensione; il dosaggio deve essere titolato in base alla risposta del paziente e allo sviluppo di effetti collaterali. In caso di intossicazione grave, può essere necessario il supporto della pressione sanguigna con fluidi e vasopressori per somministrare DFO ad alte dosi. Il dosaggio del DFO si basa sulla quantità di “ferro libero”; teoricamente, quindi, le dosi più alte dovrebbero essere somministrate nelle prime 24 ore. Alcuni ricercatori hanno raccomandato boli intermittenti di DFO o una “dose di carico” iniziale seguita da una velocità di infusione ridotta.40 Un’adeguata idratazione prima e durante la terapia con DFO è necessaria perché la somministrazione acuta di DFO può abbassare la velocità di filtrazione glomerulare.41

La durata della terapia con DFO è variabile, e le linee guida pubblicate per interrompere la terapia con DFO sono vaghe, talvolta fuorvianti o non supportate da dati scientifici. I criteri razionali per l’interruzione della DFO sono (1) la risoluzione dei segni clinici e dei sintomi dell’avvelenamento sistemico da ferro, in particolare l’acidosi del gap anionico e lo shock; (2) la scomparsa delle pillole di ferro radiopaco sulle radiografie addominali ripetute; e (3) il ritorno del colore normale delle urine se inizialmente erano presenti urine di colore rosa. Alcuni ricercatori hanno sostenuto l’uso di un rapporto ferro/creatinina nelle urine per determinare il punto finale della chelazione; tuttavia, questa misurazione ha bisogno di ulteriore convalida clinica e non è disponibile nella maggior parte dei contesti clinici.42

I potenziali effetti avversi della somministrazione di DFO nell’avvelenamento acuto da ferro sono ipotensione, rash e sepsi da Yersinia enterocolitica. Anche se il meccanismo dell’ipotensione è sconosciuto, può essere causato dal rilascio di istamina ed è legato alla velocità di infusione di DFO. Il tasso massimo di somministrazione prima che si sviluppi l’ipotensione è riportato a 45 mg/kg/hr; rapporti umani hanno dimostrato tassi di infusione fino a 35 mg/kg/hr senza ipotensione.43 La sepsi da Yersinia enterocolitica è stata riportata in pazienti in terapia con DFO.44,45 Il DFO agisce come sideroforo, fornendo ferro ai batteri e quindi aumentandone la virulenza. Qualsiasi paziente che presenti febbre, nausea, diarrea o sintomi polmonari durante o dopo la terapia con DFO ha bisogno di una valutazione dell’infezione, comprese colture del sangue e delle feci per questo patogeno.

L’infusione continua di DFO per più di 24 ore è stata associata allo sviluppo della sindrome da distress respiratorio dell’adulto.38 Tuttavia, la validità di questa associazione rimane controversa perché lo stesso avvelenamento da ferro è stato riportato per causare sequele polmonari simili. Il meccanismo d’azione di questo effetto avverso è postulato essere la produzione di radicali liberi nei polmoni dopo una prolungata esposizione al DFO. Tuttavia, il ferro può anche generare radicali liberi che sono in grado di produrre danni alveolari. La possibilità di produrre la sindrome da distress respiratorio dell’adulto in un paziente con grave intossicazione da ferro non dovrebbe limitare l’uso del DFO. Una terapia di supporto aggressiva, un attento monitoraggio e un’appropriata sospensione della terapia con DFO dovrebbero prevenire questa complicazione. Un autore ha suggerito di somministrare le 24 ore iniziali di infusione continua di deferoxamina, seguita da un’alternanza di 12 ore di infusione di DFO con una pausa di 12 ore per permettere l’escrezione della ferriossamina.

Le stesse linee guida per la somministrazione di DFO dovrebbero essere applicate alla paziente incinta senza preoccuparsi degli effetti avversi sul feto del DFO. Studi sugli animali e sull’uomo hanno dimostrato che né quantità tossiche di ferro né di DFO attraversano la placenta.46,47 La morte fetale deriva dalla morte materna, non dagli effetti del ferro o del DFO sul feto.

Un nuovo chelante orale del ferro, 1,2-dimetil-3-idrossipirid-4-one (L1, deferiprone) è allo studio per il trattamento in pazienti cronicamente sovraccarichi di ferro.48 Il deferiprone orale ha recentemente dimostrato di essere efficace nel ridurre la mortalità in un modello di roditore di avvelenamento acuto da ferro.49 La sua sicurezza ed efficacia nel sovradosaggio di ferro umano non è stata studiata.