Database delle malattie rare

I sintomi e l’insorgenza dei sintomi nei pazienti con discheratosi congenita variano notevolmente a seconda del gene mutato, la natura della mutazione, per quante generazioni la mutazione è stata ereditata, ed eventualmente altri fattori genetici e ambientali. Tuttavia, anche tra i membri della stessa famiglia i sintomi e l’insorgenza possono variare in una certa misura. In alcune famiglie la malattia sembra diventare più grave e si manifesta prima nella vita con le generazioni successive. Una delle caratteristiche è che, ad eccezione delle forme molto gravi (Hoyeraal-Hreidarsson e in qualche misura la sindrome di Revesz), i sintomi clinici non sono presenti alla nascita, ma si sviluppano durante l’infanzia, l’adolescenza e in alcuni casi solo in tarda età. In generale, prima la malattia diventa evidente, più è probabile che la malattia sia grave e in rapida progressione. Allo stesso modo, più tardi nella vita appaiono i sintomi clinici, più lieve è la forma della malattia e più lenta è la progressione della malattia. L’eccezione a questo è il rischio di cancro e leucemia, che aumenta con l’età ed è più comune nei pazienti con forme moderate o lievi della malattia. I pazienti con la forma classica di discheratosi congenita sono quelli che si presentano con le anomalie della pelle, delle unghie e della bocca originariamente descritte. In questi pazienti le anomalie della pelle e delle unghie di solito appaiono prima dei 10 anni di età e il fallimento del midollo osseo entro i 20 anni di età. In circa l’80-90 per cento dei pazienti con discheratosi congenita classica il fallimento del midollo osseo si verifica entro i 30 anni. In alcuni casi, l’insufficienza del midollo osseo appare prima dei sintomi della pelle, delle unghie o delle mucose. I pazienti con la forma lieve di discheratosi congenita possono non avere sintomi apparenti (asintomatici) fino ai 30 o 40 anni e spesso presentano solo una delle caratteristiche cliniche associate alla discheratosi congenita come l’insufficienza midollare, la fibrosi polmonare, la fibrosi epatica o l’osteoporosi. I cambiamenti della pelle e delle unghie possono essere così lievi da essere trascurati o non notati.

La forma legata all’X e alcune delle forme sporadiche spesso si presentano come discheratosi congenita classica, mentre gli individui con la forma autosomica dominante di discheratosi congenita spesso tendono ad avere meno anomalie e un esordio più tardivo dei sintomi. Le anomalie della pelle e delle mucose sono solitamente più lievi nella forma autosomica dominante. La forma autosomica recessiva può variare drammaticamente con alcuni individui che sperimentano il fallimento del midollo osseo all’inizio dell’infanzia, mentre altri non hanno anomalie del sangue fino ai 40 anni. Anche se questi risultati sono tipici di molti casi, i singoli casi possono risultare diversi.

Modifiche della pelle, delle unghie e della bocca

Le anomalie della pelle associate alla discheratosi congenita includono uno scolorimento scuro anomalo della pelle con un modello di distribuzione che assomiglia a una rete (iperpigmentazione reticolata). Le aree colpite possono apparire come macchie grigiastre e piatte (macule) su una zona di pelle degenerata (atrofica) o di colore chiaro. Il viso, il collo e le spalle sono più spesso colpiti.

Le anomalie delle unghie di solito colpiscono le unghie delle mani prima di quelle dei piedi e sono caratterizzate da fessure, sottosviluppo (ipoplasia) e infine degenerazione e distorsione delle unghie colpite. Alcuni individui possono alla fine perdere le unghie colpite.

Lo sviluppo di macchie bianche e ispessite sulle membrane mucose della bocca (leucoplachia orale) di solito si sviluppa lentamente e appare ovunque durante la seconda, terza o quarta decade. Anche se la bocca è prevalentemente colpita, le membrane mucose dell’ano e dell’uretra possono essere coinvolte in rari casi.

Mancanza di midollo osseo

La maggior parte degli individui con discheratosi congenita alla fine sviluppa un’insufficienza di midollo osseo caratterizzata dalla carenza di tutti e tre i principali tipi di cellule del sangue (cioè, globuli rossi, globuli bianchi e piastrine) una condizione chiamata pancitopenia. Il midollo osseo produce cellule specializzate (cellule staminali ematopoietiche) che crescono e alla fine si sviluppano in globuli rossi (eritrociti), globuli bianchi (leucociti) e piastrine. Le cellule vengono rilasciate nel flusso sanguigno per viaggiare in tutto il corpo svolgendo le loro funzioni specifiche. I globuli rossi forniscono ossigeno al corpo, i globuli bianchi aiutano a combattere le infezioni e le piastrine permettono al corpo di formare coaguli per fermare il sanguinamento. Il grado di insufficienza del midollo osseo può variare notevolmente da molto lieve con solo un tipo di cellule del sangue interessate a molto grave con conteggi bassi in tutte le linee di cellule del sangue. L’esame del midollo osseo mostra un numero ridotto di cellule progenitrici che producono cellule del sangue (midollo osseo ipocelulare o vuoto). A volte non è solo il conteggio del sangue ad essere anormale, ma le stesse cellule del sangue possono mostrare anomalie, come le differenze cromosomiche (cariotipo). Questi risultati sono solitamente descritti come mielodisplasia o sindrome mielodisplastica (SMD). I pazienti con SMD hanno un rischio maggiore di sviluppare la leucemia, soprattutto se sono associati a certe anomalie cariotipiche come un solo cromosoma 7 (monosomia 7) per un lungo periodo di tempo. In rari casi la SMD o la leucemia possono essere la prima manifestazione della malattia.

La pancitopenia (basso numero di cellule del sangue di tutte le linee cellulari) può provocare una varietà di sintomi. Lividi, piccole macchie rosse sulla pelle (petecchie), pallore della pelle (pallore) e infezioni frequenti possono essere i primi segni di insufficienza midollare. I sintomi specifici e la progressione del disturbo variano da caso a caso. Alcuni individui possono avere sintomi lievi che rimangono stabili per molti anni; altri possono avere sintomi gravi che possono progredire fino a complicazioni pericolose per la vita. L’insufficienza del midollo osseo può svilupparsi durante l’infanzia o non diventare grave fino all’età adulta.

Gli individui con anemia possono sperimentare stanchezza, maggiore necessità di dormire, debolezza, stordimento, vertigini, irritabilità, mal di testa, colore pallido della pelle, difficoltà respiratorie (dispnea) e sintomi cardiaci. Gli individui con un basso numero di globuli bianchi (leucopenia) hanno un rischio maggiore di contrarre infezioni batteriche e fungine. Gli individui con un basso numero di piastrine (trombocitopenia) sono più suscettibili all’eccessiva formazione di lividi in seguito a lesioni minime e al sanguinamento spontaneo dalle membrane mucose, specialmente quelle delle gengive e del naso.

Alcuni pazienti con la stessa anomalia genetica responsabile della discheratosi congenita possono presentare solo un’insufficienza midollare. La gravità dell’insufficienza del midollo osseo in questi pazienti può variare notevolmente, da interessare solo uno o due valori del sangue nel sangue periferico, al quadro completo con bassa conta ematica in tutte le linee di cellule del sangue, una condizione definita anemia aplastica. Le caratteristiche della pelle o altri sintomi associati alla discheratosi congenita possono non essere presenti o essere così lievi da non essere apprezzati. Questi pazienti sono spesso inizialmente mal diagnosticati come affetti da anemia aplastica idiopatica (vedi anche sotto). Se i pazienti con l’anomalia genetica per la discheratosi congenita ma che mostrano solo insufficienza del midollo osseo debbano essere classificati come aventi discheratosi congenita è controverso, le classificazioni alternative usate sono discheratosi congenita atipica, o anemia aplastica con telomeri corti. È importante che in questi individui il piano di trattamento, la risposta al trattamento, la sorveglianza della malattia e la prognosi differiscano dai pazienti con anemia aplastica idiopatica. Inoltre, a causa della natura ereditaria della malattia, anche i membri della famiglia dell’individuo affetto possono essere a rischio.

Leucemia e cancro

Gli individui con discheratosi congenita hanno anche una predisposizione a sviluppare leucemia e cancro (malignità), specialmente il carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, e specialmente nel sito della leucoplachia. Se il cancro si verifica, di solito non si sviluppa fino all’età di circa 30 anni. Così, la leucemia e il cancro sono più comuni negli individui che hanno una forma moderata o più lieve di discheratosi congenita. Gli individui che hanno subito un trapianto di cellule staminali o di midollo osseo per il trattamento della loro insufficienza midollare sono anche a rischio di sviluppare il cancro più tardi nella vita. In rari casi la leucemia o il cancro possono essere la prima manifestazione della malattia.

Malattia polmonare

Lo sviluppo della malattia polmonare (fibrosi polmonare) si trova spesso nei pazienti con discheratosi congenita. Di solito si sviluppa più tardi rispetto alle anomalie della pelle e all’insufficienza del midollo osseo, tuttavia in alcuni pazienti con malattia lieve la fibrosi polmonare può essere la prima o unica manifestazione evidente. In questi pazienti la malattia si manifesta di solito all’età di 50-60 anni. La causa della fibrosi polmonare nei pazienti con discheratosi congenita non è completamente compresa. Le difficoltà respiratorie e la diminuzione della funzione polmonare possono essere segni della malattia polmonare. Il fumo sembra accelerare la progressione della malattia polmonare.

Altri sintomi

Una varietà di sintomi aggiuntivi sono stati riportati in individui con discheratosi congenita. Questi sintomi si verificano con molta meno frequenza rispetto ai sintomi di cui sopra. Questi sintomi meno comuni includono occhi eccessivamente acquosi a causa dell’ostruzione dei dotti lacrimali (epifora), sudorazione eccessiva (iperidrosi) dei palmi delle mani e delle piante dei piedi, carie e perdita dei denti, restringimento dell’esofago (stenosi esofagea), anomalie del tratto urinario, soprattutto ipospadismo, ingrigimento precoce e perdita prematura dei capelli, malattie polmonari e bassa statura, malattie del fegato, testicoli sottosviluppati (ipogonadismo), mancata discesa dei testicoli nello scroto e anomalie scheletriche.

Alcuni bambini affetti possono presentare ritardi nel raggiungimento delle tappe dello sviluppo e difficoltà di apprendimento. Sono stati riportati ulteriori sintomi che si verificano in meno del 10% dei casi, tra cui sordità o anomalie della retina dell’occhio.

Sindrome di Hoyeraal-Hreidarsson

Una volta considerata una malattia separata, la sindrome di Hoyeraal-Hreidarsson è ora identificata come una variante grave della discheratosi congenita. I sintomi di solito si verificano durante il primo anno di vita e comprendono un grave ritardo di crescita che si verifica prima della nascita (ritardo di crescita intrauterina), insufficienza del midollo osseo, carenze del sistema immunitario, sottosviluppo del cervelletto (ipoplasia cerebellare), goffaggine causata dall’incapacità di coordinare i movimenti volontari (atassia), e microcefalia, una condizione che indica che la circonferenza della testa è più piccola di quanto ci si aspetterebbe per l’età e il sesso del bambino. Anomalie dell’intestino che variano da malassorbimento a gravi infiammazioni con ulcere possono essere presenti in questi bambini. L’insufficienza del midollo osseo e la carenza del sistema immunitario possono portare a complicazioni pericolose per la vita. A causa della complessità e del fatto che più organi sono gravemente compromessi, la prognosi dei bambini con diagnosi di sindrome di Hoyeraal-Hreidarsson è solitamente scarsa. Questi bambini spesso muoiono prima di sviluppare le caratteristiche anomalie delle unghie e della pelle.

Sindrome di Revesz

La sindrome di Revesz è un’altra forma grave di discheratosi congenita che può presentarsi simile alla sindrome di Hoyeraal-Hreidarsson ma in più è associata ad anomalie dell’occhio (retinopatia essudativa bilaterale, retinopatia di Coats).