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Crisaborole

Identificazione

Nome Crisaborole Accession Number DB05219 Descrizione

Crisaborole è un nuovo oxaborole approvato dalla FDA il 14 dicembre 2016 come Eucrisa, un trattamento topico per la dermatite atopica da lieve a moderata. Riduce l’infiammazione locale nella pelle e previene un’ulteriore esacerbazione della malattia con un buon profilo di sicurezza. La sua struttura contiene un atomo di boro, che facilita la penetrazione nella pelle e il legame al centro bimetallico dell’enzima fosfodiesterasi 4. È attualmente in fase di sviluppo come trattamento topico della psoriasi.

Tipo Piccola Molecola Gruppi approvati, Inchiesta Struttura

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Strutture simili

Struttura per Crisaborolo (DB05219)

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Peso medio: 251.05
Monoisotopico: 251.075373 Formula chimica C14H10BNO3 Sinonimi

  • Crisaborolo

ID esterni

  • AN-2728
  • AN2728

Farmacologia

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Indicazione

Inteso per il trattamento topico della dermatite atopica da lieve a moderata in pazienti dai 2 anni di età.

Condizioni associate

  • Dermatite atopica lieve
  • Dermatite atopica moderata

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Farmacodinamica

Crisaborolo ha un’attività antinfiammatoria ad ampio spettro mirando principalmente all’enzima fosfodiesterasi 4 (PDE4) che è un regolatore chiave della produzione di citochine infiammatorie. Poiché questo enzima è espresso nei cheratinociti e nelle cellule immunitarie, il crisaborolo media un effetto antinfiammatorio su quasi tutte le cellule infiammatorie. L’applicazione topica di questo farmaco è utile perché potenzia la localizzazione di questo farmaco nella pelle e questa attività antinfiammatoria è nella gamma micromolare bassa.

Meccanismo d’azione

L’inibizione della PDE4 da parte del crisaborolo porta a livelli elevati di adenosina monofosfato ciclico (cAMP). L’aumento dei livelli intracellulari di cAMP inibisce la via NF-kB e sopprime il rilascio di mediatori pro-infiammatori come il TNF-alfa e varie interleuchine che giocano un ruolo causale nella psoriasi e nella dermatite atopica. La soppressione degli effetti a valle in diversi tipi di cellule può spiegare il ruolo terapeutico del crisaborolo nelle malattie della pelle immunomediate.

Target Azioni Organismo
UcAMP-specifico 3′,5′-fosfodiesterasi ciclica 4A
inibitore
 Umani
UcAMP-specifico 3′,5′-fosfodiesterasi 4B
inibitore
 Umani
UcAMP-specifico 3′,5′-fosfodiesterasi 4C
inibitore
 Umani
UcAMP-specifico 3′,5′-fosfodiesterasi 4D
inibitore
 Umani

Assorbimento

Le concentrazioni sistemiche di crisaborolo sono state raggiunte da 8 giorni di somministrazione topica due volte al giorno. Ha un basso assorbimento sistemico quindi pone meno rischi per lo sviluppo di effetti collaterali sistemici.

Volume di distribuzione Non disponibile Legame alle proteine

Basato su uno studio in vitro, il crisaborolo è legato al 97% alle proteine plasmatiche umane

Metabolismo

Il crisaborolo è sostanzialmente metabolizzato in metaboliti inattivi. Il principale metabolita 5-(4-cianofenossi)-2-idrossil benzilalcol (metabolita 1), è formato tramite idrolisi; questo metabolita è ulteriormente metabolizzato in metaboliti a valle, tra cui l’acido 5-(4-cianofenossi)-2-idrossil benzoico (metabolita 2), formato tramite ossidazione, è anche un importante metabolita.

Via di eliminazione

L’escrezione renale dei metaboliti è la principale via di eliminazione.

Emivita non disponibile Clearance non disponibile Effetti avversi

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Tossicità

Possono verificarsi reazioni di ipersensibilità come orticaria da contatto e si consiglia di interrompere il trattamento. Nessuna evidenza di potenziale mutageno o clastrogenico e di effetti alterati sulla fertilità. Il valore della DL50 orale per i ratti è >500mg/kg.

Organismi interessati

  • Uomini e altri mammiferi

Percorsi non disponibili Effetti farmacogenomici/ADRs

non disponibili

Interazioni

Interazioni farmacologiche

Queste informazioni non devono essere interpretate senza l’aiuto di un operatore sanitario. Se credete di avere un’interazione, contattate immediatamente un operatore sanitario. L’assenza di un’interazione non significa necessariamente che non esistono interazioni.

Interazioni alimentari non disponibili Nessuna interazione trovata.

Prodotti

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Prodotti di prescrizione di marca

Nome Dosaggio Fortezza Route Labeller Marketing Start Marketing End Regione Immagine
Eucrisa Unguento 2 % Topico Pfizer Canada Ulc 2018-08-29 Non applicabile Canada
Eucrisa Unguento 20 mg/1g Topical Pfizer Laboratories Div Pfizer Inc 2017-01-30 Non applicabile USA
Staquis Unguento 20 mg/g Cutaneo Pfizer Europe Ma Eeig 2020-12-16 Non applicabile UE
Staquis Unguento 20 mg/g Cutaneo Pfizer Europe Ma Eeig 2020-12-16 Non applicabile UE
Staquis Unguento 20 mg/g Cutaneo Pfizer Europe Ma Eeig 2020-12-16 Non applicabile UE
Staquis Unguento 20 mg/g Cutaneo Pfizer Europe Ma Eeig 2020-12-16 Non applicabile UE

Categorie

Codici ATC D11AH06 – Crisaborolo

  • D11AH – Agenti per dermatiti, esclusi i corticosteroidi
  • D11A – ALTRE PREPARAZIONI DERMATOLOGICHE
  • D11 – ALTRE PREPARAZIONI DERMATOLOGICHE
  • D – DERMATOLOGICI

Categorie di farmaci Tassonomia chimicaProveniente da Classyfire Descrizione Questo composto appartiene alla classe dei composti organici noti come diaristi. Questi sono composti organici che contengono il gruppo funzionale dialkyl ether, con la formula ROR’, dove R e R’ sono gruppi arilici. Regno Composti organici Super Classe Composti organici dell’ossigeno Classe Composti organoossigenati Sotto Classe Eteri Genitore diretto Diarileteri Genitori alternativi Composti fenossi / Eteri di fenolo / Benzonitrili / Derivati dell’oxaborolo / Esteri dell’acido boronico / Composti ossiaciclici / Sali organici metalloidi / Nitrili / Composti organometalloidi / Derivati degli idrocarburi Sostituenti 1,Derivato del 2-ossaborolo / Composto eterociclico aromatico / Benzenoide / Benzonitrile / Derivato dell’acido boronico / Estere dell’acido boronico / Carbonitrile / Cianuro / Etere diarilico / Derivato idrocarburico Struttura molecolare Composti eteropoliciclici aromatici Descrittori esterni Non disponibile

Identificatori chimici

UNII Q2R47HGR7P Numero CAS 906673-24-3 InChI Key USZAGAREISWJDP-UHFFFAOYSA-N InChI

InChI=1S/C14H10BNO3/c16-8-10-1-3-12(4-2-10)19-13-5-6-14-11(7-13)9-18-15(14)17/h1-7,17H,9H2

Nome IUPAC

4-benzonitrile

SMILES

OB1OCC2=C1C=CC(OC1=CC=C(C=C1)C#N)=C2

Riferimenti generali Link esterni KEGG Droga D10873 PubChem Composto 44591583 PubChem Substance 175426957 ChemSpider 24701949 BindingDB 50277665 RxNav 1865953 ChEBI 134677 ChEMBL CHEMBL484785 ZINC ZINC000169748244 RxList RxList Drug Page Drugs.com Drugs.com Drug Page Wikipedia Crisaborolo AHFS Codici

  • 84:06.00 – Agenti antinfiammatori

FDA label

Download (185 KB)

MSDS

Download (42.3 KB)

Prove cliniche

Prove cliniche

Fase Stato Scopo Condizioni Conto
4 Attivo Non Reclutare Trattamento Atopico Dermatite (AD) 1
4 Completato Trattamento Dermatite atopica (AD) 1
4 Non ancora in reclutamento Altro Dermatite atopica (AD) / Dermatite, Eczematosa 1
4 Recruiting Trattamento Dermatite Atopica (AD) 2
4 Recruiting Trattamento Dermatite Atopica (AD) / Dermatite, Eczematosa 1
4 Recruiting Trattamento Dermatite Seborroica 1
3 Attivo Non Reclutando Trattamento Dermatite Atopica (AD) 1
3 Completato Trattamento Dermatite atopica (AD) 2
3 Recruiting Trattamento Dermatite atopica (AD) 3
2 Completato Scienza di base Dermatite atopica (AD) 1

Farmacoeconomia

Produttori

Non disponibile

Confezionatori

Non disponibile

Forme di dosaggio

Form Route Forza
Unguento Topico 2 %
Unguento Topico 20 mg/1g
Unguento Cutaneo 20 mg/g

Prezzi non disponibili Brevetti

Numero di brevetto Estensione pediatrica Approvato Scade (stimato) Regione
US8039451 Sì 2011-10-18 2026-12-11 US
US8501712 Sì 2013-08-06 2027-08-16 US
US8168614 Sì 2012-05-01 2030-07-20 US
US9682092 Sì 2017-06-20 2027-08-16 US

Proprietà

Stato solido Proprietà sperimentali

Proprietà Valore Fonte
acqua solubilità insolubile etichetta FDA

proprietà previste

Proprietà Valore Fonte
Solubilità in acqua 0.0234 mg/mL ALOGPS
logP 2.6 ALOGPS
logP 3.34 ChemAxon
logS -4 ALOGPS
pKa (più forte acido) 8.95 ChemAxon
pKa (Basic più forte) -3.7 ChemAxon
Carica fisiologica 0 ChemAxon
Conteggio accettori idrogeno 3 ChemAxon
Conteggio dei donatori di idrogeno 1 ChemAxon
Area superficiale polare 62.48 Å2 ChemAxon
Rotatable Bond Count 2 ChemAxon
Refrattività 65.6 m3-mol-1 ChemAxon
Polarizzabilità 25.9 Å3 ChemAxon
Numero di anelli 3 ChemAxon
Biodisponibilità 1 ChemAxon
Regola di Cinque Sì ChemAxon
Filtro Ghose Sì ChemAxon
Regola di Veber No ChemAxon
MDDR-come la regola No ChemAxon

Caratteristiche ADMET previste

Proprietà Valore Probabilità
Assorbimento intestinale umano + 0.9563
Barriera emato-encefalica + 0.9383
Caco-2 permeabile – 0.5845
Substrato della glicoproteina P Non-substrato 0.547
Inibitore della P-glicoproteina I Non-inibitore 0.8845
Inibitore della P-glicoproteina II Non-inibitore 0.8936
Trasportatore di cationi organici renali Non-inibitore 0.6515
CYP450 2C9 substrato Non substrato 0.7986
CYP450 2D6 substrato Non substrato 0.7423
CYP450 3A4 substrato Non substrato 0.6599
CYP450 1A2 substrato Inibitore 0.5611
CYP450 2C9 inibitore Non-inibitore 0.6637
CYP450 2D6 inibitore Non-inibitore 0.706
CYP450 2C19 inibitore Non-inibitore 0.5344
Inibitore CYP450 3A4 Non-inibitore 0.8253
Promiscuità inibitoria CYP450 Alta promiscuità inibitoria CYP 0.771
Ames test Tossico 0.5445
Carcinogenicità Non cancerogeni 0.8567
Biodegradazione Non facilmente biodegradabile 0.9645
Tossicità acuta del ratto 2.4979 LD50, mol/kg Non applicabile
Inibizione hERG (predittore I) Inibitore debole 0.7405
inibizione hERG (predittore II) Inibitore 0.5739

I dati ADMET sono previsti utilizzando admetSAR, uno strumento gratuito per valutare le proprietà chimiche ADMET. (23092397)

Spettri

Mass Spec (NIST) Spettri non disponibili

Spettro Tipo di spettro Chiave di schizzo
Spetto GC-Spettro MS – GC-MS Previsto GC-MS Non disponibile
Spettro MS/MS previsto – 10V, Positivo (annotato) Previsto LC-MS/MS Non disponibile
Spettro MS/MS previsto – 20V, Positivo (annotato) Previsto LC-MS/MS Non disponibile
Spettro MS/MS previsto – 40V, Positivo (annotato) Previsto LC-MS/MS Non disponibile
Spettro MS/MS previsto – 10V, Negativo (annotato) Previsto LC-MS/MS Non disponibile
Spettro MS/MS previsto – 20V, Negativo (annotato) Previsto LC-MS/MS Non disponibile
Spettro MS/MS previsto – 40V, Negativo (annotato) Spettro LC-MS/MS Non disponibile

Targets

Tipo Proteina Organismo Umani Azione farmacologica

Non nota

Azioni

Inibitore

Funzione generale Legame ioni metallici Funzione specifica Idrolizza il secondo messaggero cAMP, che è un regolatore chiave di molti importanti processi fisiologici. Nome del gene PDE4A Uniprot ID P27815 Uniprot Name cAMP-specifica 3′,5′-fosfodiesterasi 4A Peso molecolare 98142.155 Da

  1. Freund YR, Akama T, Alley MR, Antunes J, Dong C, Jarnagin K, Kimura R, Nieman JA, Maples KR, Plattner JJ, Rock F, Sharma R, Singh R, Sanders V, Zhou Y: Gli inibitori della fosfodiesterasi a base di boro mostrano un nuovo legame del boro al centro bimetallico della PDE4. FEBS Lett. 2012 Sep 21;586(19):3410-4. doi: 10.1016/j.febslet.2012.07.058. Epub 2012 Jul 25.

Tipo di proteina Organismo Umani Azione farmacologica

Non nota

Azioni

Inibitore

Funzione generale Legame con ioni metallici Funzione specifica Idrolizza il secondo messaggero cAMP, che è un regolatore chiave di molti importanti processi fisiologici. Può essere coinvolto nella mediazione degli effetti sul sistema nervoso centrale di agenti terapeutici… Nome del gene PDE4B Uniprot ID Q07343 Uniprot Name cAMP-specifica 3′,5′-fosfodiesterasi 4B Peso molecolare 83342.695 Da

  1. Freund YR, Akama T, Alley MR, Antunes J, Dong C, Jarnagin K, Kimura R, Nieman JA, Maples KR, Plattner JJ, Rock F, Sharma R, Singh R, Sanders V, Zhou Y: Gli inibitori della fosfodiesterasi a base di boro mostrano un nuovo legame del boro al centro bimetallico della PDE4. FEBS Lett. 2012 Sep 21;586(19):3410-4. doi: 10.1016/j.febslet.2012.07.058. Epub 2012 Jul 25.

Tipo di proteina Organismo Umani Azione farmacologica

Non nota

Azioni

Inibitore

Funzione generale Legame con ioni metallici Funzione specifica Idrolizza il secondo messaggero cAMP, che è un regolatore chiave di molti importanti processi fisiologici. Nome del gene PDE4C Uniprot ID Q08493 Uniprot Name cAMP-specifica 3′,5′-fosfodiesterasi 4C Peso molecolare 79900.795 Da

  1. Freund YR, Akama T, Alley MR, Antunes J, Dong C, Jarnagin K, Kimura R, Nieman JA, Maples KR, Plattner JJ, Rock F, Sharma R, Singh R, Sanders V, Zhou Y: Gli inibitori della fosfodiesterasi a base di boro mostrano un nuovo legame del boro al centro bimetallico della PDE4. FEBS Lett. 2012 Sep 21;586(19):3410-4. doi: 10.1016/j.febslet.2012.07.058. Epub 2012 Jul 25.

Tipo di proteina Organismo Umani Azione farmacologica

Non nota

Azioni

Inibitore

Funzione generale Legame delle proteine Ubiquitine Funzione specifica Idrolizza il secondo messaggero cAMP, che è un regolatore chiave di molti importanti processi fisiologici. Nome del gene PDE4D Uniprot ID Q08499 Uniprot Name cAMP-specific 3′,5′-cyclic phosphodiesterase 4D Peso molecolare 91114.1 Da

  1. Freund YR, Akama T, Alley MR, Antunes J, Dong C, Jarnagin K, Kimura R, Nieman JA, Maples KR, Plattner JJ, Rock F, Sharma R, Singh R, Sanders V, Zhou Y: Gli inibitori della fosfodiesterasi a base di boro mostrano un nuovo legame del boro al centro bimetallico della PDE4. FEBS Lett. 2012 Sep 21;586(19):3410-4. doi: 10.1016/j.febslet.2012.07.058. Epub 2012 Jul 25.

Enzimi

Tipo Proteina Organismo Umani Azione farmacologica

No

Azioni

Inibitore

Funzione generale Attività idrossilasi steroidea Funzione specifica I citocromi P450 sono un gruppo di emetiolato monoossigenasi. Nei microsomi del fegato, questo enzima è coinvolto in una via di trasporto degli elettroni NADPH-dipendente. Ossida una varietà di sostanze strutturalmente non… Nome del gene CYP2B6 Uniprot ID P20813 Uniprot Name Cytochrome P450 2B6 Peso molecolare 56277.81 Da

Tipo di proteina Organismo Umani Azione farmacologica

No

Azioni

Inibitore

Funzione generale Attività idrossilasi steroidea Funzione specifica I citocromi P450 sono un gruppo di monoossigenasi eme-tiolato. Nei microsomi del fegato, questo enzima è coinvolto in una via di trasporto degli elettroni NADPH-dipendente. Ossida una varietà di sostanze strutturalmente non… Nome del gene CYP2C8 Uniprot ID P10632 Uniprot Name Cytochrome P450 2C8 Peso molecolare 55824.275 Da

Tipo di proteina Organismo Umani Azione farmacologica

No

Azioni

Inibitore

Funzione generale Attività idrossilasi steroidea Funzione specifica I citocromi P450 sono un gruppo di monoossigenasi eme-tiolato. Nei microsomi del fegato, questo enzima è coinvolto in una via di trasporto degli elettroni NADPH-dipendente. Ossida una varietà di sostanze strutturalmente non… Nome del gene CYP2C9 Uniprot ID P11712 Uniprot Name Cytochrome P450 2C9 Molecular Weight 55627.365 Da

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Farmaco creato il 21 ottobre 2007 16:24 / Aggiornato il 04 febbraio 2021 14:33

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