Compromissione epatica Studi di farmacologia clinica

Che cos’è la compromissione epatica?

Il fegato è uno dei principali organi coinvolti nella clearance dei farmaci attraverso una varietà di meccanismi e vie (ad esempio, vie enzimatiche del citocromo P450, glucuronizzazione, escrezione biliare) e la compromissione/disfunzione/malattia epatica può alterare la clearance dei farmaci. Come tale, i pazienti con malattia epatica possono richiedere la modifica del loro regime di dosaggio per un dato farmaco rispetto ai pazienti con funzione epatica normale. L’impatto della compromissione epatica sulla disposizione, la clearance e il metabolismo di un farmaco è valutato dalla farmacocinetica.

In generale, una valutazione della farmacocinetica in soggetti con compromissione epatica è necessaria se il metabolismo epatico e/o l’escrezione di un farmaco rappresenta >20% dell’eliminazione di un farmaco padre o di un metabolita attivo. Inoltre, le indagini sulla compromissione epatica sono tipicamente necessarie in una presentazione NDA per i farmaci con un range terapeutico stretto o se le vie del metabolismo e dell’escrezione di un farmaco sono sconosciute.

Ci sono eccezioni da considerare quando si determina la strategia corretta per valutare come i dati PK sulla compromissione epatica dovrebbero essere raccolti; per esempio, un farmaco dovrebbe essere valutato tramite uno studio autonomo sulla compromissione epatica o nel contesto di studi di fase avanzata (cioè, usando una popolazione PK/approccio di campionamento scarso in una popolazione di pazienti arricchita con vari gradi di malattia epatica)? Ci sono anche un certo numero di farmaci per i quali uno studio autonomo di compromissione epatica non è necessario o richiesto.

Per saperne di più sui blog:

• Come evitare uno studio clinico sull’insufficienza epatica durante lo sviluppo del farmaco
• Farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica

Considerazioni & scientifiche sulla PK

Design dello studio PK completo

La guida della FDA all’industria suggerisce che uno studio PK completo può essere condotto in pazienti delle tre categorie Child-Pugh di compromissione della funzione epatica: lieve (Child-Pugh A), moderata (Child-Pugh B) e grave (Child-Pugh C), così come i controlli abbinati (cioè, i pazienti che non sono stati in grado di valutare la funzione epatica).e.,

Tuttavia, l’arruolamento di pazienti gravi della classe C di Child-Pugh può essere difficile e richiedere molto tempo. Nuventra ha strategie cliniche e normative per eseguire in modo efficiente questo tipo di studio. L’obiettivo generale è quello di determinare se la PK e/o la PD di un farmaco e dei suoi metaboliti attivi sono alterati nei pazienti con insufficienza epatica.

Disegno di studio PK ridotto

In un disegno di studio PK ridotto, vengono arruolati solo soggetti con insufficienza epatica moderata (classe B di Child-Pugh) e confrontati con volontari sani abbinati. Per lo studio PK ridotto devono essere arruolati almeno 8 soggetti valutabili da ciascun gruppo di compromissione moderata e di controllo, ma i calcoli della potenza statistica possono essere necessari a seconda della variabilità prevista nella farmacocinetica del farmaco.

I disegni di studio PK ridotto e completo possono essere condotti come studi a dose singola o multipla a seconda del comportamento farmacocinetico previsto del farmaco. Inoltre, l’intensità della dose deve essere considerata in questi studi in quanto una funzione epatica compromessa potrebbe portare a esposizioni più elevate e a problemi di sicurezza per la popolazione in studio. Come tale, potrebbe essere necessario considerare un programma unico di campionamento plasmatico PK per i diversi livelli di compromissione epatica.

Un farmacocinetista esperto può determinare in modo rapido ed efficiente se sono necessari aggiustamenti della dose in uno studio di compromissione epatica e consigliare anche la frequenza di raccolta dei campioni di plasma per consentire una solida valutazione della farmacocinetica.

Analisi PK di popolazione

L’analisi PK di popolazione viene condotta con un campionamento sparso delle concentrazioni del farmaco da pazienti arruolati in studi di fase avanzata. Gli studi devono essere arricchiti per i pazienti con vari gradi di compromissione epatica per consentire le analisi PK di popolazione e la modellazione della relazione tra punteggio Child-Pugh e parametri PK come AUC, Cmax, clearance apparente (CL/F), volume apparente di distribuzione (V/F), emivita terminale (t1/2), e altro. Lo sponsor deve fare attenzione a catturare i singoli componenti del punteggio Child-Pugh (encefalopatia, ascite, bilirubina sierica, albumina sierica e tempo di protrombina) per consentire una PK robusta della popolazione.

Nuventra ha una significativa esperienza in studi su pazienti con malattie epatiche ed encefalopatia epatica combinata con una significativa esperienza farmacocinetica per consentire uno studio di successo e un’analisi PK della popolazione.

Quando eseguire gli studi epatici nei programmi di sviluppo

Se uno studio di compromissione epatica completa o ridotta deve essere condotto dipende da una serie di fattori tra cui i test di inibizione/induzione del CYP P450 in vitro e il potenziale del farmaco in sperimentazione di avere una PK alterata nei pazienti con compromissione epatica. Se un farmaco ha un basso potenziale di alterazione della farmacocinetica con compromissione epatica o non sarà mai usato in pazienti con malattia epatica grave, allora un disegno di studio ridotto nella malattia epatica moderata può essere più appropriato.

In alternativa, se gli studi in fase avanzata saranno arricchiti per vari gradi di disfunzione epatica, allora potrebbero essere condotte analisi PK della popolazione, che potrebbero essere più convenienti rispetto a studi PK isolati in soggetti epaticamente compromessi.

Ci sono quasi sempre più possibilità di ottimizzare il vostro programma e potenzialmente ridurre il vostro tempo di commercializzazione. Puoi potenzialmente evitare di condurre uno studio di compromissione epatica utilizzando un approccio farmacocinetico (PK) e di modellazione della popolazione.

Contattaci per scoprire se uno studio di compromissione epatica completo o ridotto è richiesto per il tuo programma, e se puoi evitare completamente uno studio di compromissione epatica con i dati esistenti.

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