Complicanze oculari della malattia infiammatoria intestinale

Abstract

Anche se la malattia infiammatoria intestinale (IBD) ha una predilezione specifica per il tratto intestinale, è una malattia infiammatoria sistemica che colpisce più organi, compreso l’occhio. Le complicazioni oculari direttamente collegate all’IBD sono classificate come primarie e secondarie. Le complicazioni primarie sono solitamente associate temporalmente alle esacerbazioni dell’IBD e tendono a risolversi con il trattamento sistemico dell’infiammazione intestinale. Queste includono cheratopatia, episclerite e sclerite. Le complicazioni secondarie derivano dalle complicazioni primarie. Gli esempi includono la formazione della cataratta dovuta al trattamento con corticosteroidi, la scleromalacia dovuta alla sclerite e l’occhio secco dovuto all’ipovitaminosi A dopo la resezione intestinale. Alcune manifestazioni oculari di IBD possono portare a una significativa morbilità visiva e le complicazioni temporalmente associate possono anche essere un araldo del controllo della malattia. Inoltre, le manifestazioni oculari di IBD possono occasionalmente manifestarsi prima che il solito manifestazioni intestinali, portando ad una diagnosi precoce. Quindi, è importante capire la presentazione clinica delle possibili manifestazioni oculari per iniziare un trattamento appropriato e per aiutare a prevenire una significativa morbilità visiva.

1. Introduzione

La malattia infiammatoria intestinale (IBD) è un disturbo infiammatorio cronico gastrointestinale di eziologia sconosciuta e comprende sia la colite ulcerosa (UC) che la malattia di Crohn (CD). Entrambe le entità sono tipicamente disturbi cronici caratterizzati da episodi di attacchi acuti ricorrenti. Si presentano con sintomi di sanguinamento rettale, diarrea, dolore addominale, perdita di peso e febbre di basso grado. Presentazioni cliniche simili possono spesso rendere difficile la differenziazione tra queste due entità. La UC colpisce il colon e il retto, mentre la CD può colpire qualsiasi parte del tratto gastrointestinale, anche se la CD tende a risparmiare il retto. La UC si distingue dalla CD per la localizzazione e l’estensione delle lesioni. Le lesioni nella UC sono continue e coinvolgono solo gli strati superficiali della parete intestinale, comprese la sottomucosa e la mucosa. Nella CD, le lesioni sono spesso discontinue e tendono a coinvolgere tutti gli strati della parete intestinale. L’attività della malattia può comportare una significativa morbilità e mortalità. Inizialmente, viene impiegata una gestione medica che comprende cambiamenti nella dieta, corticosteroidi e trattamento immunosoppressivo. Nei casi medi e gravi, è indicato in primo luogo il trattamento biologico. La chirurgia è riservata alle complicazioni dell’IBD.

L’eziopatogenesi dell’IBD è complessa e non ben conosciuta. Più fattori possono interferire nell’eziologia come infezioni, genetica e fattori ambientali. Studi epidemiologici che evidenziano le differenze di incidenza della malattia tra i gruppi etnici danno credito ad una base genetica per la malattia. Per esempio, le IBD tendono a verificarsi più frequentemente nei paesi europei e negli Stati Uniti che nei paesi asiatici e mediorientali. IBD è stato anche notato a verificarsi all’interno delle famiglie, sostenendo ulteriormente la teoria che la genetica può svolgere un ruolo importante nella sua patogenesi. La ricerca per isolare i geni specifici associati alle IBD è in corso. Variazioni del gene Nod2 situato sul cromosoma 16 sono state correlate con un aumento del rischio di sviluppare la malattia di Crohn a causa di un’alterata risposta immunitaria innata alla flora intestinale. Nod2 è probabilmente solo una piccola parte del quadro, tuttavia, come la genetica di IBD sono probabilmente molto complessi. Storicamente, è stato suggerito che IBD può essere parzialmente di origine infettiva, ma questo deve ancora essere supportato dall’isolamento di agenti specifici coerenti. Forse il fattore più importante nella patogenesi delle IBD è la disregolazione immunologica, in particolare l’aumento dell’espressione di citochine come il fattore di necrosi tumorale-alfa e l’interferone gamma. L’eziologia immunologica delle IBD è supportata dalla risposta positiva delle IBD alla terapia immunomodulante.

Le manifestazioni extraintestinali delle IBD coinvolgono più comunemente la pelle, le articolazioni, gli occhi e il sistema epatobiliare. L’incidenza delle complicazioni oculari è stata riportata per variare dal 4 al 10%, che si verificano più spesso in CD che UC. Queste includono congiuntivite, episclerite, sclerite, cheratite marginale, uveite anteriore, retinite, malattia vascolare occlusiva retinica, neurite ottica e malattia infiammatoria orbitale. Il coinvolgimento oculare può precedere o seguire la diagnosi di IBD. Diversi fattori sono associati ad un aumentato rischio di manifestazioni oculari. I pazienti con colite e ileocolite tendono ad avere un rischio maggiore di coinvolgimento oculare rispetto a quelli con la sola ileite. Anche la presenza di un coinvolgimento di altri organi aumenta il rischio. In particolare, nei pazienti con CD e artralgia, il rischio di coinvolgimento oculare aumenta al 33%.

La fisiopatologia delle manifestazioni extraintestinali delle IBD non è ben compresa, ma è molto probabilmente mediata dalla natura infiammatoria della malattia. Diversi meccanismi proposti includono complessi antigene-anticorpo circolanti o la produzione di autoanticorpi contro antigeni cellulari condivisi dal colon e dagli organi extraintestinali. L’infiammazione che causa danni all’epitelio mucoso intestinale può permettere alle proteine o ai microrganismi di passare attraverso la barriera intestinale e causare una risposta reattiva del tessuto linfoide. Questo a sua volta si traduce nella produzione di anticorpi o di complessi antigene-anticorpo che circolano nel corpo e causano un’infiammazione sistemica. Questa risposta immunitaria a un antigene del colon può spiegare perché le manifestazioni oculari possono verificarsi più comunemente con colite e ileocolite che con il solo coinvolgimento del piccolo intestino. Gli agenti patogeni microbici, attraverso il mimetismo molecolare, possono anche contribuire alla patogenesi, anche se questo è ancora oggetto di studio. I fattori genetici possono anche giocare un ruolo nelle manifestazioni oculari di IBD. I pazienti con manifestazioni extraintestinali della CD hanno una maggiore prevalenza di leucociti di tipo HLA-B27 rispetto alla popolazione normale.

Le complicazioni oculari sono classificate come primarie, secondarie e coincidenti. Le complicazioni primarie sono temporalmente associate alle esacerbazioni dell’IBD e tendono a risolversi con il trattamento sistemico dell’infiammazione intestinale. Questi includono cheratopatia, episclerite e sclerite. Le complicazioni secondarie derivano dalle complicazioni primarie. Gli esempi includono la formazione della cataratta dovuta al trattamento con corticosteroidi, la scleromalacia dovuta alla sclerite e l’occhio secco dovuto all’ipovitaminosi A che segue la resezione intestinale. Complicazioni coincidenti si verificano comunemente nella popolazione generale e non può essere correlato a IBD da solo. Queste includono congiuntivite, erosioni corneali ricorrenti e ulcera corneale. Questa discussione sarà principalmente limitata alle complicazioni oculari primarie di IBD che coinvolgono il segmento anteriore. I disturbi oculari nei pazienti con IBD possono spesso essere aspecifici. Come discusso di seguito, alcune manifestazioni oculari di IBD possono portare a una significativa morbilità visiva. Anche se l’IBD ha una predilezione specifica per il tratto intestinale, è importante considerarla come una malattia infiammatoria sistemica che colpisce più organi, compreso l’occhio. Quindi, è importante capire la presentazione clinica delle possibili manifestazioni oculari per iniziare un trattamento appropriato e per aiutare a prevenire una significativa morbilità visiva.

2. Cheratopatia

La malattia corneale (cheratopatia) è una rara manifestazione di IBD, ma se si verifica il paziente presenterà dolore agli occhi, sensazione di corpo estraneo, irritazione e molto occasionalmente diminuzione della vista. Se si verifica in isolamento, non ci sarà arrossamento dell’occhio o cambiamenti pupillari. La cheratopatia associata alle IBD si presenta come una cheratopatia subepiteliale e si presenta in due forme. La prima è descritta come piccoli punti grigi epiteliali o subepiteliali trovati nella cornea anteriore. La seconda è stata descritta come infiltrati subepiteliali nebulosi lamellari più profondi o cicatrici. La presentazione è tipicamente bilaterale e simmetrica con gli infiltrati situati da 2 a 3 mm all’interno del limbus corneosclerale. Essi tendono a non causare morbilità visiva perché le lesioni in genere risparmiano l’asse visivo centrale. I pazienti di solito si presentano con una diagnosi nota di IBD ma raramente la cheratopatia può precedere la diagnosi. Non ci sono rapporti noti di lesioni che sono state sottoposte a biopsia; quindi la patologia e il meccanismo sottostante alla formazione di questi infiltrati non sono noti. Il coinvolgimento corneale può anche verificarsi secondariamente alla sclerite (vedi sotto). I medici devono prestare particolare attenzione alle opacità nella cornea periferica. Queste lesioni si colorano con il colorante fluoresceina, indicando la morte delle cellule dell’epitelio corneale, e possono potenzialmente diventare progressivamente più sottili fino a perforare. Gli steroidi topici dovrebbero essere evitati in questa situazione perché possono peggiorare l’assottigliamento. Il trattamento immunosoppressivo sistemico per l’IBD è solitamente sufficiente per questa condizione.

3. Episclerite

L’episclerite è la manifestazione oculare più comune dell’IBD. L’episclera è il tessuto connettivo ricco di sangue tra la sclera e la congiuntiva. La presentazione clinica comprende un’iniezione episclerale, settoriale o diffusa, che si schiarisce con l’applicazione topica di fenilefrina e tenerezza alla palpazione. Se il rossore acuto è settoriale – che copre solo una parte dell’occhio – questo rappresenta più comunemente l’episclerite. Tuttavia, anche la sclerite può manifestarsi in un modello settoriale. Nell’episclerite, un esame ravvicinato degli occhi rivela chiazze di sclera bianca tra i vasi episclerali dilatati. Questi vasi sono superficiali e mobili se manipolati con un applicatore a punta di cotone. Non c’è perdita della vista, cambiamento nella risposta pupillare alla luce, coinvolgimento corneale, offuscamento della vista o fotosensibilità (fotofobia). Un dolore da lieve a moderato e una lieve sensibilità alla palpazione sono tipici. L’episclerite è associata alla CD attiva e può essere considerata un indicatore della malattia intestinale attiva.

Il trattamento della sottostante IBD è solitamente sufficiente a risolvere i sintomi oculari. L’infliximab in particolare ha dimostrato di essere efficace nel trattamento dell’episclerite se associata a IBD. Tuttavia, l’episclerite può essere trattata anche indipendentemente. Le terapie di prima linea per i casi lievi sono le lacrime artificiali e gli impacchi freddi per il comfort, poiché questa condizione è di solito auto-limitata, anche nei casi idiopatici. Se l’episclerite è più grave o non si risolve con il trattamento sistemico delle IBD, vengono istituiti FANS topici come il ketorolac. Se i FANS topici non sono efficaci, possono essere considerati anche steroidi topici come il prednisolone acetato. In alcuni casi refrattari, possono essere utilizzati farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) orali. Tuttavia, questi casi dovrebbero essere gestiti in collaborazione con il gastroenterologo del paziente, poiché i FANS possono provocare un’infiammazione delle IBD e possono peggiorare i problemi gastrointestinali. L’episclerite è comunemente confusa con la congiuntivite, che è una condizione comune e può verificarsi in coincidenza in un paziente con IBD. La congiuntivite può essere causata da una serie di condizioni diverse tra cui infezioni virali o batteriche, allergie o irritazione cronica. In genere si manifesta con meno disagio rispetto all’episclerite, ma spesso ha uno scarico più grave o purulento. Inoltre, la congiuntivite di solito colpisce la congiuntiva palpebrale e bulbare, cioè il tessuto dell’occhio e l’aspetto interno della palpebra, mentre l’episclerite colpisce solo i tessuti sovrastanti l’occhio. Non vi è alcuna associazione nota di congiuntivite con IBD.

4. Sclerite

Sclerite, una complicazione più rara di IBD, può portare a grave morbilità visiva. Questa si presenta con un’iniezione sclerale profonda che non sbollenta con la fenilefrina e un dolore più grave e profondo dell’episclerite. Raramente, la sclerite può essere associata a infiltrati corneali stromali periferici. Alla luce ambientale, la sclera può apparire blu o viola. La sclerite, a differenza dell’episclerite, non è sempre associata a CD attiva e può verificarsi in IBD altrimenti quiescente. La tabella 1 riassume la differenza nella presentazione di irite, episclerite e sclerite. La sclerite deve essere trattata con una gestione sistemica aggressiva che include steroidi sistemici e FANS o agenti immunosoppressori, in genere in collaborazione con il gastroenterologo. Episodi ripetuti di sclerite possono portare alla scleromalacia perforans, un assottigliamento esteso della sclera che può portare alla perforazione. Quindi, il controllo aggressivo della malattia intestinale sottostante è importante per ridurre la ricorrenza della sclerite.

Il cinquanta per cento dei pazienti con sclerite hanno una malattia sistemica sottostante e il work-up è indicato a meno che non ci sia una malattia di base nota come l’IBD. Le entità comuni che causano la sclerite sono le malattie del tessuto connettivo come l’artrite reumatoide, la granulomatosi con poliangioite (ex granulomatosi di Wegener), il lupus eritematoso sistemico, l’artrite reattiva e naturalmente le IBD. La sclerite può anche essere associata all’herpes zoster ophthalmicus, alla sifilide, all’intervento chirurgico post-oculare e alla gotta. Non comunemente, la sclerite può essere associata a infezioni come la tubercolosi. Al contrario, l’episclerite tende ad essere idiopatica ma può essere associata al virus herpes zoster, a disturbi vascolari del collagene, all’atopia o ad altre malattie sistemiche.

Differenziare tra sclerite ed episclerite può essere talvolta difficile. Generalmente, la sclerite si verifica in pazienti più anziani, ha un dolore più profondo e più grave, e può avere una caratteristica tonalità bluastra. I vasi sclerali, episclerali e congiuntivali sono tutti iniettati. I vasi sclerali non sbollentano con l’applicazione di fenilefrina topica. La sclerite può coinvolgere anche la cornea adiacente. Al contrario, l’episclerite si verifica tipicamente in un gruppo di età più giovane ed è meno dolorosa, e la tonalità normale dell’occhio è conservata sotto i vasi iniettati. Gli unici vasi che vengono iniettati nell’episclerite sono quelli della congiuntiva e dell’episclera sottostante. Questi vasi possono essere spostati con un applicatore a punta di cotone, mentre i vasi sclerali sono fissati al globo. L’ingorgo vascolare episclerale tende a mostrare un netto miglioramento con l’applicazione di fenilefrina.

5. Uveite anteriore

Il termine uveite descrive un gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate da infiammazione delle strutture intraoculari. È tipicamente raggruppata in uveite anteriore (irite e iridociclite), uveite intermedia che colpisce il vitreo, e uveite posteriore che colpisce la retina. Se l’infiammazione si verifica in tutto l’occhio, si parla di panuveite. I pazienti si presentano tipicamente con occhi rossi che possono avere una concentrazione caratteristica di iniezione congiuntivale intorno al limbus chiamata flush perilimbale. Una delle caratteristiche cliniche dell’uveite è la sensibilità alla luce, che è spesso il reclamo di presentazione. I pazienti possono anche avere visione offuscata o mal di testa.

Anche se l’IBD può manifestarsi con una panuveite o posteriore, la presentazione tipica è un’uveite anteriore acuta, tipicamente la forma nongranulomatosa. L’irritazione, qui usata in modo intercambiabile con l’uveite anteriore, di solito non è correlata alla malattia intestinale attiva. Può verificarsi durante periodi quiescenti o attivi di infiammazione intestinale e può precedere la diagnosi di IBD. È comunemente associato con i risultati cutanei di eritema nodoso e artralgie. C’è un’associazione ben stabilita tra CD, sacroileite e irite acuta. Questi pazienti tendono ad essere HLA-B27 positivi. Il trattamento comporta inizialmente steroidi topici o sub-Tenon e cicloplegici. Nei casi gravi o refrattari, sono necessari steroidi sistemici o un immunosoppressore come l’azatioprina.

6. Rare manifestazioni oculari di IBD

Anche se il coinvolgimento oculare di IBD tende a colpire l’occhio anteriore, ci sono miriadi di rare manifestazioni posteriori e orbitali che sono state riportate. Questi includono retinite e uveite intermedia (uveite che coinvolge la retina e il vitreo, rispettivamente), sindrome infiammatoria orbitale (infiammazione aspecifica dei muscoli, delle ghiandole e del tessuto connettivo che circondano l’occhio), occlusioni dell’arteria retinica centrale e ramificata, occlusioni della vena retinica centrale, neurite ottica (infiammazione e gonfiore del nervo cranico II), e vasculite retinica. Queste entità, in particolare le occlusioni vascolari, neurite ottica, e vasculite retinica, può essere devastante se non immediatamente riconosciuto e trattato.

7. Trattamento

Corticosteroidi sono la terapia di prima linea per la maggior parte delle complicazioni oculari di IBD che non rispondono al trattamento di un flare IBD o si verificano indipendentemente dallo stato generale della malattia. In genere, gli steroidi topici o sub-Tenon sono impiegati in uveite anteriore e sclerite. Se refrattario al trattamento topico, i corticosteroidi sistemici dovrebbero essere considerati nell’infiammazione oculare grave. Anche i FANS sistemici possono essere considerati. Tuttavia, come già detto, i FANS possono causare un’infiammazione delle IBD e devono essere usati in collaborazione con il gastroenterologo del paziente. Se queste misure falliscono, possono essere considerati agenti immunosoppressori citotossici come l’azatioprina. Questi agenti possono essere particolarmente efficaci nei pazienti che sono HLA-B27 positivi.

Un’alternativa agli agenti immunosoppressivi include i biologici come l’infliximab, un anticorpo monoclonale contro il fattore di necrosi tumorale alfa, e l’adalimumab. È stato approvato dalla US Food and Drug Administration per il trattamento della CD e si è dimostrato efficace nei casi refrattari di episclerite, sclerite e uveite. I biologici per il trattamento dell’uveite sono stati sempre più studiati negli ultimi dieci anni per le IBD, le spondiloartropatie sieronegative e l’artrite idiopatica giovanile con buoni risultati. Anche se studiato, etanercept non ha ancora dimostrato di essere efficace in queste condizioni. La maggior parte dei rapporti sulle terapie biologiche nell’uveite sono stati studi non controllati o studi retrospettivi e hanno studiato casi di uveite refrattaria all’immunosoppressione. A causa della mancanza di prove finora, i biologici sono riservati a tali casi refrattari o se si verificano in pazienti con altri sintomi sistemici che sarebbero normalmente trattati con i biologici.

Specificamente per IBD, infliximab è attualmente l’unico agente biologico approvato; tuttavia, molti agenti sono stati studiati e mostrano promesse. Nella mucosa intestinale normale, l’infiammazione è regolata da un equilibrio di citochine proinfiammatorie, TNF alfa, interferone gamma, IL-1, IL-6 e IL-12, e citochine antinfiammatorie, IL-4, IL-10 e IL-11. Pertanto, ciascuna di queste citochine è un potenziale bersaglio per la terapia. Sono in corso indagini per colpire il TNF, l’adesione dei leucociti, la polarizzazione delle cellule T-helper, l’attivazione delle cellule T e il fattore nucleare. Gli agenti biologici anti-TNF sotto esame per la malattia di Crohn includono CDP 571, certolizumab pegol, etanercept, onercept e adalimumab. Anche se la maggior parte degli studi si concentra sul controllo dell’infiammazione intestinale, ci sono alcuni studi che mostrano buoni risultati con infliximab per il coinvolgimento oculare. Ulteriori studi sono suscettibili di chiarire simili miglioramenti nelle manifestazioni oculari e altre manifestazioni non intestinali con altri agenti.

Diversi trattamenti di IBD e altre malattie infiammatorie sistemiche causano secondariamente la patologia oculare. Il colpevole più comune è il trattamento con steroidi. I corticosteroidi sistemici e topici portano alla cataratta, in particolare alla cataratta subcapsulare posteriore. La cataratta porta ad una perdita progressiva della vista che di solito è correggibile con la chirurgia della cataratta. Tuttavia, la cataratta nei bambini sotto i sette anni può portare a una perdita irreversibile della vista. Inoltre, i bambini raramente si lamentano della perdita della vista anche in casi gravi e, quindi, hanno bisogno di un follow-up particolarmente stretto con un oftalmologo se vengono trattati con steroidi. Gli steroidi causano anche il glaucoma in una porzione significativa di pazienti che porta alla perdita irreversibile della vista. Il glaucoma spesso non ha sintomi fino alle sue fasi finali ed è una causa comune di cecità. Pertanto, i pazienti di tutte le età hanno bisogno di screening regolari del glaucoma se prendono steroidi sistemici. Gli agenti anticolinergici usati per i crampi addominali associati alle IBD possono causare disturbi pupillari e di accomodazione (riflesso della visione da vicino) che possono essere fastidiosi per i pazienti ma non causano danni permanenti. Questi agenti raramente causano glaucoma ad angolo chiuso in individui suscettibili. La ciclosporina, usata nella malattia di Crohn, è stata raramente riportata come causa di neuropatia ottica, oftalmoplegia e nistagmo. Il metotrexato si accumula nelle lacrime e può causare infiammazione congiuntivale.

8. Conclusione

IBD, sebbene colpisca soprattutto il tratto intestinale, è una malattia sistemica cronica. La fisiopatologia sottostante che porta alle manifestazioni oculari delle IBD non è ancora ben compresa. Il coinvolgimento oftalmico, come l’uveite, è particolarmente importante perché raramente può precedere altri sintomi della malattia. Pertanto, è importante chiedere ai pazienti che si presentano con un’uveite anteriore acuta circa la febbre, dolore addominale, diarrea sanguinolenta, anemia e perdita di peso. Se la diagnosi di IBD può essere fatta prima che il coinvolgimento GI diventi grave, molte conseguenze a lungo termine della malattia possono essere evitate o ritardate. Il coinvolgimento oculare non sempre coincide con un’infiammazione intestinale attiva. Tuttavia, nei casi in cui lo fa, come è tipico dell’episclerite, questo può essere usato come un indicatore dell’attività della malattia che indica la necessità di una gestione più aggressiva. Il trattamento delle manifestazioni oculari va dal controllo dell’infiammazione intestinale sottostante, agli steroidi topici, ai FANS sistemici, agli steroidi sistemici, agli agenti immunosoppressori e biologici. Nei casi refrattari o gravi, il trattamento con anticorpi monoclonali ha dimostrato di essere promettente. Nei casi gravi associati a un’infiammazione intestinale attiva, può essere necessaria una resezione chirurgica del colon per calmare l’infiammazione oculare. Un approccio interdisciplinare che coinvolge l’oftalmologo, l’internista e il gastroenterologo serve meglio questi pazienti.

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano che non c’è conflitto di interessi riguardo alla pubblicazione di questo articolo.