Come funziona il Prozac?

A che serve la neuroscienza? Perché spendiamo miliardi di dollari per studiare quei tre chili di carne dentro la testa? Certo, la natura umana è interessante, e la conoscenza di sé è una ricerca virtuosa, ma siamo onesti: studiamo il cervello perché non vogliamo morire. Perché vogliamo cure per afflizioni terribili. Perché vogliamo disperatamente evitare la depressione, la dipendenza e la demenza. L’unico modo per giustificare le terribili spese della ricerca biomedica è la medicina.

Ecco la cattiva notizia: penso che la neuroscienza debba ancora realizzare il suo potenziale terapeutico. Abbiamo imparato una quantità sorprendente sul cervello negli ultimi anni – un libro di testo di dieci anni fa è totalmente obsoleto – ma tutta questa nuova conoscenza brillante deve ancora guarirci. Come risultato, siamo ancora bloccati con pillole e trattamenti che sono frustrantemente inefficaci.

Considera la depressione. Ogni anno, circa il 7% di noi sarà afflitto in qualche misura dal terribile stato mentale che William Styron ha descritto come una “pioggerella grigia di orrore… una tempesta di torba”. Questo è un grande problema sociale, che è il motivo per cui 24,4 milioni di prescrizioni sono state compilate per la fluoxetina (la versione generica del Prozac) nel 2010 in America.

La prima cosa da dire sulla fluoxetina è che è un vecchio farmaco, essendo stato introdotto nei primi anni 1970. (Come molti trattamenti medici, è stato scoperto in gran parte per caso, quando i ricercatori si sono resi conto che un comune antistaminico aveva proprietà antidepressive). Fino a poco tempo fa, gli scienziati credevano di sapere come funzionava la fluoxetina/Prozac. La storia era semplice: la depressione deriva da uno squilibrio di neurotrasmettitori nel cervello, in cui i pazienti soffrono di una carenza di felicità chimica. Le piccole pillole blu ci rallegrano perché danno al cervello ciò che manca – una dose di serotonina.

C’è solo un problema con questa teoria degli antidepressivi: è quasi certamente sbagliato, o almeno tristemente incompleto. Gli esperimenti hanno dimostrato che abbassare i livelli di serotonina delle persone non le rende depresse, né peggiora i loro sintomi se sono già depresse. E poi c’è il “Prozac lag”: anche se gli antidepressivi aumentano la quantità di serotonina nel cervello in poche ore, i loro effetti benefici non si sentono di solito per settimane.

Nonostante la nostra ignoranza causale, gli antidepressivi rimangono un balsamo essenziale per milioni di persone, permettendo loro di uscire da quel ciclo ricorsivo di dolore. Eppure, è anche chiaro che gli antidepressivi sono
spesso fastidiosamente inefficaci e, in molti studi clinici, appaiono poco meglio di un placebo. (Vedere Irving Kirsch per una parte chiaramente critica).

Inoltre, anche quando i farmaci si dimostrano efficaci, la loro efficacia rimane misteriosa. Anche se ci sono alcune nuove eccitanti ipotesi sul potere del Prozac – sono particolarmente interessato alla storia della neurogenesi – ancora non capiamo perché questa categoria di farmaci è la migliore che abbiamo, anche dopo quarant’anni di R&D ben finanziata. (Naturalmente, questo mistero non ha interferito con la popolarità delle pillole: Come notò una volta Schopenhauer, la gente tende a trattare le cause “come un taxi a noleggio che si licenzia quando si raggiunge la destinazione”. Tutto ciò che ci interessa davvero è il beneficio per la salute – la storia causale è solo uno stratagemma di vendita, un modo per rassicurare i pazienti che il nostro successo non è una fortuna sfacciata, anche quando lo è.)

E questo ci riporta allo stato attuale della ricerca neuroscientifica sulla depressione. La scorsa settimana, il campo ha ricevuto una scossa di cattive notizie: un nuovo composto hyped da Glaxo (GSK372475) si è dimostrato completamente inutile. In due studi clinici ben fatti, il farmaco non è riuscito a far sentire meglio le persone.

Perché questa notizia? I farmaci falliscono di continuo. (Secondo un’analisi recente, più del 40% dei farmaci falliscono gli studi clinici di fase III. Le probabilità sono ancora peggiori per le pillole per il cervello). Ciò che rende il licenziamento di GSK372475 degno di nota è che sembrava così buono sulla carta. La molecola è un potente triplo inibitore della ricaptazione (TRI), bloccando la ripartizione di serotonina, noradrenalina e dopamina. Mentre il Prozac altera solo la serotonina, altri antidepressivi di successo, come la venlafaxina, bloccano la ricaptazione di serotonina e noradrenalina. Quindi sembrava una buona idea interferire anche con la ricaptazione della dopamina, soprattutto perché decenni di ricerca hanno suggerito che più dopamina nella sinapsi è associata in modo affidabile a sensazioni di piacere e ricompensa. (Perché pensi che la cocaina sia piacevole?) Anche se non abbiamo ancora capito come bloccare la ricaptazione di vari neurotrasmettitori ci rallegra, dobbiamo ancora migliorare questo meccanismo d’azione, che è il motivo per cui le aziende farmaceutiche stanno ancora investendo in costosi studi clinici per inibitori della ricaptazione.

Ma questa logica non ha funzionato. Non solo i pazienti depressi con GSK372475 sono migliorati più lentamente di quelli con placebo, ma sono stati anche colpiti da una serie di effetti collaterali, tra cui insonnia e nausea.

Fallimenti farmaceutici come questo sono un sobrio promemoria che il cervello e le sue afflizioni rimangono profondamente misteriosi. Nonostante i miliardi di dollari versati nella ricerca sulla depressione, non capiamo ancora i meccanismi causali della malattia, il che significa che non sappiamo nemmeno quali azioni dei farmaci cercare. Non possiamo nemmeno imitare i nostri successi passati.

Viste queste lotte, non è sorprendente che le aziende farmaceutiche stiano drammaticamente ridimensionando la ricerca sul cervello. (Più di recente, quattro aziende farmaceutiche leader, tra cui Merck e GlaxoSmithKline, hanno annunciato che stavano tagliando la R&D delle neuroscienze. Hanno citato lo scollamento tra il finanziamento scientifico e il successo farmaceutico). L’organo è semplicemente troppo complicato, troppo pieno di reti e percorsi che non comprendiamo.

Non voglio esagerare con il pessimismo – scommettere contro la scienza è un gioco perdente. Ma penso che dobbiamo essere onesti sui risultati della ricerca di base, almeno finora. Abbiamo imparato così tanto, ma dobbiamo ancora imparare ciò che conta davvero, sia che si tratti dei fondamenti neurali della depressione o dei fattori scatenanti dell’Alzheimer o dei frammenti genetici dietro, beh, tutto. Il cervello non è solo complicato – sembra essere più complicato di quanto possiamo immaginare.

Come funziona il Prozac? La triste risposta è che non ne siamo ancora sicuri. E questo significa che non sappiamo come inventare qualcosa di meglio.

PS. Il Neuroskeptic ha un post tipicamente grande sulla sperimentazione fallita.