Cobimetinib

Che cos’è il cobimetinib?

Cobimetinib (Cotellic™, Genentech Inc. California, USA) è un farmaco su prescrizione utilizzato, in combinazione con vemurafenib, per il trattamento dei pazienti con melanoma.

Cobimetinib ha ricevuto l’approvazione della Food and Drug Administration (FDA) negli USA nel 2015. Nell’aprile 2017, Medsafe ha approvato cobimetinib per il trattamento dei pazienti con melanoma in Nuova Zelanda.

Melanoma metastatico

Chi dovrebbe prendere cobimetinib?

Cobimetinib, in combinazione con vemurafenib, è indicato per il trattamento dei pazienti con melanoma non resecabile o metastatico, in cui il cancro che si è diffuso in altre parti del corpo o non può essere rimosso con la chirurgia. Un indicatore di questo melanoma è un gene anormale chiamato mutazione BRAF V600E o V600K, che deve essere confermato in campioni di tumore prima di iniziare il trattamento.

Cobimetinib non è indicato per il trattamento di pazienti con un gene BRAF normale o wild-type.

Come funziona cobimetinib?

Cobimetinib è un inibitore di piccole molecole che blocca l’enzima MEK, un componente della cascata di chinasi nella via della proteina chinasi attivata da mitogeno (MAPK). I componenti delle vie MAPK sono frequentemente mutati nei pazienti con melanoma maligno, in particolare l’isoforma RAF BRAF. Le mutazioni di BRAF causano un’attivazione costitutiva di queste vie di segnalazione, che possono portare al cancro.

Cobimetinib e vemurafenib mirano a due diverse chinasi nella via MAPK. Studi clinici hanno dimostrato che la combinazione di cobimetinib con vemurafenib comporta un miglioramento della sopravvivenza nei pazienti con melanoma che presentano la mutazione BRAF V600.

Come si somministra il cobimetinib?

Dose consigliata

Cobimetinib è disponibile in compresse da 20 mg con il nome commerciale Cotellic.

• La dose raccomandata è di 60 mg una volta al giorno per i primi 21 giorni di ogni ciclo di 28 giorni, continuata fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità intollerabile.
• Cobimetinib può essere assunto con o senza cibo.
• Se una dose viene saltata o se si verifica vomito quando la dose viene presa, riprendere il dosaggio con la prossima dose prevista.

Vemurafenib (ZELBORAF™) deve essere assunto ogni 12 ore per ogni giorno del ciclo di 28 giorni (nessun periodo di riposo). Se una dose di vemurafenib viene saltata, deve essere presa non appena ci si ricorda. Non recuperare la dose saltata se la dose saltata è entro 4 ore dalla successiva dose programmata.

Uso di cobimetinib in popolazioni specifiche

Donna incinta

Non sono disponibili dati per l’uso di cobimetinib in donne in gravidanza per informare di un rischio associato al farmaco per difetti maggiori della nascita e aborto spontaneo. Sulla base dei risultati degli studi sulla riproduzione animale e del suo meccanismo d’azione, cobimetinib può causare danni al feto. Le donne incinte devono essere informate del rischio potenziale per il feto.

Donne in allattamento

Non ci sono informazioni sulla presenza di cobimetinib nel latte umano o sui suoi effetti su un bambino allattato al seno. Il potenziale rischio-beneficio deve essere considerato quando si prescrive cobimetinib alla madre. Le donne che allattano devono essere avvisate di non allattare durante il trattamento con cobimetinib e per 2 settimane dopo l’ultima dose.

Bambini

La sicurezza e l’efficacia di cobimetinib non sono state valutate nei bambini.

Femmine e maschi con potenziale riproduttivo

Le pazienti donne con potenziale riproduttivo devono essere avvisate di usare una contraccezione efficace durante il trattamento con cobimetinib e per 2 settimane dopo la dose finale. Sulla base dei risultati negli animali, cobimetinib può ridurre la fertilità nelle femmine e nei maschi di potenziale riproduttivo.

Persone anziane

Gli studi clinici con cobimetinib non hanno incluso un numero sufficiente di individui di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani.

Individui con compromissione epatica o renale

L’aggiustamento della dose di cobimetinib non è richiesto nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh score A), moderata (Child-Pugh B) o grave (Child-Pugh C). Non è stato condotto alcuno studio farmacocinetico dedicato nei pazienti con insufficienza renale. L’aggiustamento della dose non è raccomandato per la compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 30-89 mL/minuto) sulla base dei risultati dell’analisi farmacocinetica della popolazione. Non è stata stabilita una dose raccomandata per i pazienti con insufficienza renale grave.

Quali sono i possibili effetti collaterali di cobimetinib?

Gli effetti collaterali comuni includono:

• Diarrea
• Rash
• Fotosensibilità
• Nausea
• Stomatite
• Frequenza
• Alopecia
• Trombocitopenia.

Gli effetti collaterali non comuni, ma potenzialmente gravi includono:

• Diarrea grave che porta a disidratazione e insufficienza renale
• Rabdomiolisi
• Tossicità cardiaca
• Distacco retinico
• Tossicità embrio-fetale
• Dolore articolare (artralgia).

Epatotossicità

L’aumento dei livelli sierici di aminotransferasi e fosfatasi alcalina è comune durante la terapia con vemurafenib, ed è ancora più comune quando è combinato con cobimetinib.

Sono stati riportati casi di lesioni epatiche clinicamente evidenti con ittero durante gli studi clinici della terapia con cobimetinib e vemurafenib, ma le caratteristiche cliniche, il decorso e gli esiti di questi episodi non sono stati descritti in dettaglio.

Gli inibitori della via MAPK come classe sono spesso associati ad aumenti transitori degli enzimi sierici e, più raramente, a casi di danno epatico clinicamente evidente, ma le caratteristiche cliniche non sono state descritte e l’associazione con cobimetinib non è stata chiaramente definita.

Il tasso di danno epatico clinicamente significativo e di insufficienza epatica associato agli inibitori delle protein-chinasi è aumentato nei pazienti con cirrosi preesistente o insufficienza epatica dovuta al carico del tumore al fegato. L’etichetta del prodotto per cobimetinib raccomanda il monitoraggio dei test di routine della funzionalità epatica durante il trattamento.

L’innalzamento delle aminotransferasi del siero oltre cinque volte il limite superiore della norma (se confermato) deve portare alla sospensione temporanea, che deve diventare permanente se questi valori di laboratorio non migliorano significativamente o si risolvono entro poche settimane.

Non sembra esserci cross-reattività con altri inibitori del recettore della tirosin-chinasi. In alcune situazioni, il passaggio ad un altro inibitore della protein-chinasi può essere appropriato.

Rischio di nuovi tumori

Cobimetinib in combinazione con vemurafenib può causare nuovi tumori della pelle. Questi possono includere:

• Carcinoma squamoso cutaneo
• Cheratoacantoma
• Carcinoma a cellule basali.

Problemi cardiaci

Cardiomiopatia, definita come declino sintomatico e asintomatico della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF), può verificarsi con cobimetinib.

La sicurezza di cobimetinib non è stata stabilita nei pazienti con una LVEF basale che è o sotto il limite inferiore istituzionale di normalità o sotto il 50%.

La LVEF deve essere valutata prima dell’inizio di cobimetinib, 1 mese dopo l’inizio, e successivamente ogni 3 mesi fino alla sospensione del farmaco. Eventi di disfunzione ventricolare sinistra devono essere gestiti attraverso l’interruzione, la riduzione o la sospensione del trattamento.

Interazioni farmacologiche

Cobimetinib è metabolizzato nel fegato attraverso il sistema del citocromo P450, prevalentemente CYP3A, ed è suscettibile di interazioni farmacologiche con forti inibitori o induttori di questo enzima microsomiale.

La co-somministrazione di cobimetinib con itraconazolo (un forte inibitore del CYP3A4) ha aumentato l’esposizione sistemica di cobimetinib di 6,7 volte.

L’uso concomitante di cobimetinib e inibitori forti o moderati del CYP3A deve essere evitato. Se l’uso concomitante a breve termine (14 giorni o meno) di inibitori moderati del CYP3A inclusi alcuni antibiotici (es. eritromicina, ciprofloxacina) è inevitabile (14 giorni o meno), la dose di cobimetinib deve essere ridotta da 60 a 20 mg.

Un’alternativa ad un inibitore forte o moderato del CYP3A deve essere usata nei pazienti che stanno assumendo una dose ridotta di cobimetinib (40 o 20 mg al giorno). Dopo la sospensione di un moderato inibitore del CYP3A, cobimetinib deve essere ripreso alla dose precedente.

La co-somministrazione di cobimetinib con un forte induttore del CYP3A può diminuire l’esposizione sistemica di cobimetinib di oltre l’80% e ridurre la sua efficacia. L’uso concomitante di cobimetinib e induttori forti o moderati del CYP3A, inclusi ma non limitati a carbamazepina, efavirenz, fenitoina, rifampicina e erba di San Giovanni, deve essere evitato.

Contraindicazioni

Cobimetinib deve essere sospeso nelle seguenti circostanze:

• Anamnesi di problemi di salute mentale, inclusi pensieri suicidi, depressione, ansia, o problemi di umore
• Infezione ricorrente che non va via o che continua a tornare
• Tubercolosi (TB) o contatto stretto con qualcuno con la TB
• Ricevuto di recente o programmato per ricevere un vaccino
• Piano di rimanere incinta
• Allattamento o piano di allattamento.