Clofazimina nel trattamento delle infezioni micobatteriche non tubercolari a rapida crescita

ABSTRACT: La gestione delle infezioni causate da micobatteri non tubercolari (NTM) può rappresentare una difficoltà per i pazienti e una sfida per i medici, a causa della variazione nella capacità dei laboratori clinici di identificare gli organismi causali; resistenza antibiotica inducibile tra molti isolati micobatterici; lunghi cicli di agenti antimicrobici a volte tossici; e il potenziale di eradicazione batterica incompleta con recidiva della malattia. Il farmacista può svolgere un ruolo critico nell’assistere nella selezione degli antibiotici e nel monitorare l’efficacia della terapia per i pazienti con infezioni da NTM, in particolare quando le opzioni di trattamento sono limitate ad agenti difficili da ottenere come la clofazimina.

USPharm. 2020:45(5)(Specialty& Oncology suppl):9-12.

Le infezioni dovute a micobatteri non tubercolari (NTM) sono relativamente poco comuni e sono storicamente associate a pazienti che hanno uno stato immunocompromesso acquisito, ereditato o indotto farmacologicamente; che hanno tumori ematologici (come la leucemia); o che hanno malattie polmonari croniche.1 Recentemente, l’incidenza delle infezioni dovute ai NTM è in aumento, con un aumento osservato delle infezioni polmonari e cutanee sia negli individui immunocompromessi che in quelli non immunocompromessi; queste sono ora considerate una minaccia emergente per la salute pubblica.2-6

Queste infezioni sono spesso prolungate, con sequele a lungo termine comuni tra i pazienti, in particolare in quelli con infezioni complicate o profonde della struttura cutanea che spesso richiedono un intervento chirurgico per la risoluzione.2,3

La selezione del regime antimicrobico può essere altamente specifica in base alla specie micobatterica e può essere confusa dai limiti dei laboratori clinici nell’identificare un organismo recuperato oltre il livello di genere o di gruppo. Inoltre, molti dei farmaci più efficaci per il trattamento delle infezioni gravi da NTM, come gli aminoglicosidi, sono associati a effetti avversi inaccettabili o intollerabili che possono limitare la loro utilità nei cicli di trattamento spesso prolungati.2,3,7 Un farmacista coinvolto nella gestione del paziente con gravi infezioni da NTM dovrebbe essere consapevole delle potenziali alternative non standard ai regimi di trattamento primario.

Micobatteri nonubercolari

I NTM sono batteri ubiquitari, acido-resistenti, presenti in tutto il mondo nel suolo e nell’acqua. Ci sono attualmente più di 120 specie identificate di NTM, con più della metà di queste riconosciute come patogene.3,7,8 Di questi NTM, i micobatteri a crescita rapida (RGM) sono alcuni dei più comunemente implicati nelle infezioni polmonari e cutanee.2 Il Mycobacterium chelonae, il gruppo Mycobacterium abscessus e il Mycobacterium fortuitum sono generalmente considerati i più importanti, con il M abscessus responsabile di circa l’80% delle malattie polmonari dovute al RGM e il M chelonae e il M fortuitum responsabili della maggior parte delle infezioni extrapolmonari legate al RGM.2,7,9 M chelonae è stato identificato come causa di infezioni cutanee e dei tessuti profondi in pazienti immunocompetenti e immunocompromessi in relazione a fonti di acqua contaminata, traumi e interventi chirurgici.3 È stato identificato un recente focolaio multistatale di infezioni da NTM in cui la somministrazione di vaccini conservati in modo improprio ha portato a più di 100 infezioni del sito di iniezione.10

L’identificazione di NTM al livello di speciazione può rappresentare una sfida per molti laboratori clinici. M chelonae e M abscessus sono stati storicamente identificati come il gruppo M chelonae abscessus senza ulteriori differenziazioni.11 Con l’evoluzione della comprensione della patologia di questi organismi, è necessaria una maggiore specificità nell’identificazione dell’organismo per fornire un trattamento efficace ai pazienti, ma la disponibilità della tecnologia per fornire questo livello di speciazione rimane inconsistente. La necessità di un’identificazione più dettagliata diventa evidente quando si considera che, a differenza di M chelonae, alcune sottospecie di M abscessus sono note per ospitare un gene inducibile di metilazione del ribosoma dell’eritromicina (erm) che può rendere inefficaci gli antibiotici macrolidi, considerati il trattamento di prima linea per le infezioni da NTM.8,12

Regimi antibiotici

I regimi per il trattamento delle infezioni da NTM in rapida crescita dovrebbero essere adattati alla specie micobatterica e regolati per il modello di sensibilità del singolo isolato, quando possibile. Con infezioni lievi, in particolare quelle di natura cutanea, la terapia orale può essere un’opzione ragionevole. La monoterapia dovrebbe essere generalmente evitata a causa dell’alto potenziale di sviluppo di resistenza, specialmente quando non sono disponibili i rapporti di specializzazione e sensibilità individuali.2,8 I macrolidi come la claritromicina sono considerati opzioni terapeutiche di base, ma se vengono identificati M abscessus sottospecie abscessus o M abscessus bolletii, o se M abscessus non può essere escluso come organismo infettante, una coltura ripetuta con sensibilità dovrebbe essere ottenuta ad un minimo di 2 settimane dall’inizio di un macrolide per valutare la resistenza inducibile ai macrolidi.2,8,13 Altri farmaci orali che possono avere attività contro RGM includono fluorochinoloni come la moxifloxacina, sulfamidici, linezolid, doxiciclina e clofazimina. Almeno due agenti per almeno 4 mesi dovrebbero essere considerati per le infezioni non complicate.2,8,14

Con una malattia complessa o grave o un processo infettivo che non si risolve con agenti orali, si raccomandano antibiotici parenterali. Gli agenti efficaci includono aminoglicosidi come l’amikacina (o tobramicina con infezioni da M chelonae), imipenem, cefoxitin, linezolid e tigeciclina. Un regime parenterale multifarmaco per un minimo di 6 mesi è spesso richiesto per la malattia grave. Per le infezioni dovute a isolati con modelli di resistenza complessi o per i pazienti che non possono tollerare certi antibiotici a causa di effetti avversi o ipersensibilità, possono essere necessarie combinazioni di scelte orali e parenterali. Una consultazione di uno specialista in malattie infettive dovrebbe essere considerata per qualsiasi paziente con infezione complessa da NMT quando possibile.2,15-17

Farmacologia della clofazimina

La clofazimina è descritta come una fenazina che ha una debole attività battericida contro varie specie micobatteriche. Dal 1982 è stata considerata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità un agente di prima linea nel trattamento della malattia di Hansen (lebbra), il cui agente causale è il Mycobacterium leprae, e più recentemente, come agente di seconda linea del gruppo B per il trattamento della tubercolosi multiresistente ai farmaci.4,18,19 Inoltre, mostra una buona attività contro vari NTM come M chelonae, il gruppo M abscessus, e M fortuitum.4,20,21

Il meccanismo d’azione della clofazimina non è ben compreso, ma l’attività antibatterica del farmaco può essere mediata in parte dalla sua capacità di legare il DNA micobatterico.8,22 In alternativa, è stato postulato che la clofazimina può interagire con la membrana cellulare batterica per interrompere l’integrità e la funzione cellulare.4,23,24

L’assorbimento della clofazimina dopo ingestione orale è altamente variabile, con stime che vanno dal 45% a quasi il 70%. L’assunzione di clofazimina con il cibo può aumentare l’assorbimento e migliorare la tollerabilità.4,8,18,25

La clofazimina è considerata altamente lipofila e si accumula facilmente nei macrofagi e nel tessuto adiposo, il che contribuisce all’emivita notevolmente lunga del farmaco, stimata da 10 a 70 giorni. È distribuito ampiamente nelle surrenali, nel midollo osseo, nel cuore, nei reni, nel fegato, nei polmoni e nel pancreas e si concentra bene nelle lesioni cutanee. Il tempo fino allo stato stazionario è stato postulato fino a 70 giorni, ma questo è per lo più teorico, con poche prove scientifiche a sostegno.4,8,23,25

La metabolizzazione della clofazimina è minima e avviene principalmente per glucuronizzazione nel fegato; la principale via di escrezione è biliare. Inoltre, una piccola quantità di clofazimina viene escreta nelle urine così come nell’espettorato, nel sudore e nel latte materno.8,25,26

Ci sono diversi effetti avversi degni di nota associati alla clofazimina, il più importante dei quali può essere lo scolorimento della pelle, dei capelli, delle congiuntive e dei fluidi del corpo come lacrime, espettorato, sudore, urina e feci. Questo scolorimento è stato notato verificarsi fino al 75% – 100% dei pazienti che ricevono clofazimina ed è descritto come da rossastro a nero brunastro o rosa-arancione, che si verifica più comunemente nei pazienti con pelle chiara o dopo l’esposizione alla luce solare. Sebbene sia considerato almeno parzialmente reversibile, può richiedere da mesi ad anni dopo l’interruzione della terapia per risolversi; ci sono state alcune segnalazioni di decolorazioni permanenti.8,18,23,26 Inquietante, questa decolorazione della pelle è stata collegata ad effetti psicologici avversi tra cui depressione grave e suicidio; il produttore raccomanda di monitorare la depressione o l’ideazione suicida mentre i pazienti stanno ricevendo il trattamento.18,26

Il foglietto illustrativo contiene un avvertimento riguardante il prolungamento del QT e torsades de pointes. Come con altri farmaci che portano questa avvertenza, il potenziale di prolungamento del QT aumenta quando si ricevono più farmaci che allungano il QT, e un ECG deve essere monitorato regolarmente con l’interruzione della terapia se l’intervallo QTc raggiunge o supera i 500 ms.26

Altri effetti avversi includono disagio gastrointestinale (GI) – dolore addominale ed epigastrico, nausea, vomito e diarrea. Meno comunemente, si sono verificati ostruzione intestinale, emorragia GI e sintomi epatici. Alcuni pazienti hanno riportato irritazione degli occhi, fototossicità e, raramente, sintomi neurologici tra cui vertigini, sonnolenza, mal di testa e nevralgie.26

Ottenere Clofazimina

Clofazimina è approvata dalla FDA solo per il trattamento della lebbra e non è disponibile in commercio negli Stati Uniti. Il processo coinvolto per ottenere il farmaco può essere confuso, in particolare perché il processo ha subito recenti cambiamenti. I fornitori che richiedono l’accesso al paziente per la clofazimina devono in genere passare attraverso uno dei due canali. Per i pazienti con la lebbra, il National Hansen’s Disease Program (NHDP) a Baton Rouge, Louisiana, gestisce la domanda per un nuovo farmaco sperimentale. Un medico deve registrarsi come sperimentatore presso l’NHDP, e una volta approvato l’uso, il farmaco viene dispensato dall’NHDP al prescrittore.27 Per tutti gli usi off-label, i medici devono presentare una richiesta per un nuovo farmaco sperimentale per un singolo paziente direttamente alla FDA (TABELLA 1).28

Una volta approvato dalla FDA, ulteriori informazioni sul trattamento devono essere fornite al Managed Access Program (MAP) di Novartis Pharmaceuticals (TABELLA 2) che, una volta approvato, distribuirà il farmaco direttamente al medico prescrittore. È consigliabile contattare la FDA e la Novartis Pharmaceuticals Corporation all’inizio del processo per confermare i requisiti specifici e i moduli che devono essere completati prima dell’approvazione dell’uso e per informarsi su eventuali nuovi cambiamenti nel processo (TABELLA 3). Il processo di presentazione di Novartis MAP è passato all’uso del portale Grants, External Studies, and Managed Access System nel dicembre 2019. Il dosaggio giornaliero previsto, la durata prevista della terapia e un piano per il monitoraggio del paziente sia per la risoluzione dell’infezione che per gli effetti avversi devono essere considerati prima della presentazione dei materiali.29

Al momento della distribuzione della clofazimina, deve essere fornita una consulenza che sottolinei gli effetti avversi e le informazioni di contatto per domande o dubbi durante il trattamento. Durante il corso del trattamento, il paziente dovrebbe essere valutato regolarmente per i cambiamenti fisici e psicologici.

Conclusione

Le infezioni dovute a organismi micobatterici non tubercolari in rapida crescita stanno diventando più prevalenti. La diagnosi e il trattamento di queste infezioni possono rappresentare una sfida a causa della difficoltà di identificare i patogeni specifici e di selezionare una terapia antimicrobica efficace di fronte a modelli di resistenza variabili. I pazienti possono richiedere una lunga durata del trattamento e sperimentare risultati scadenti con sequele a lungo termine o permanenti del processo infettivo, nonché effetti avversi degli antimicrobici ed eventualmente degli interventi chirurgici. Il farmacista è particolarmente adatto a fornire consulenza ai pazienti per quanto riguarda l’identificazione e la gestione degli effetti avversi legati ai farmaci, nonché il monitoraggio delle interazioni farmacologiche che potrebbero potenzialmente diminuire l’efficacia della terapia antibiotica o portare a danni potenziati dai farmaci. Inoltre, il farmacista può essere una risorsa nella selezione e nell’approvvigionamento di antimicrobici difficili da gestire come la clofazimina.

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