Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia (CISNE)

Intervista fornita dal Dr. Carmona-Bayonas e dal Dr. Jiménez Fonseca.

Perché avete sviluppato il CISNE? C’è stata una particolare esperienza clinica o un incontro con il paziente che vi ha ispirato a creare questo strumento per i medici?

CISNE significa “cigno” in spagnolo, e in effetti, la metafora della teoria del cigno nero di Nassim Nicholas Taleb è applicabile a questo scenario clinico, poiché le complicazioni nei pazienti con neutropenia febbrile apparentemente stabile hanno un alto impatto. Queste complicazioni sono difficili da prevedere attraverso l’ispezione clinica di routine a causa della frequente assenza di sintomi e/o segni. Quando si sono già verificate, qualcuno può pensare a posteriori che avrebbero potuto essere evitate con una classificazione adeguata. È quindi un argomento filosofico stimolante.

L’idea del CISNE Score è nata nel dipartimento di emergenza di un ospedale ad alto volume. Abbiamo ipotizzato che non tutti i casi con neutropenia febbrile avevano lo stesso grado di incertezza prognostica. I pazienti in fin di vita, o quelli con infezioni molto gravi, non avevano realmente bisogno di uno strumento di stratificazione per fornire ulteriori informazioni su un quadro clinico che era già abbastanza espressivo per guidare l’ammissione.

Tuttavia, a causa dell’immunosoppressione, il corpo umano è temporaneamente incapace di generare reazioni infiammatorie. Di conseguenza, nelle prime fasi delle infezioni neutropeniche, alcuni pazienti possono mostrare uno stato di salute ingannevole. Lo scopo del CISNE Score è quello di fornire un maggior grado di certezza sul fatto che l’apparente stabilità sia reale o meno, il che può prevenire dimissioni anticipate dall’ospedale in pazienti a rischio e può aiutare il medico nel processo decisionale, cosa che altri modelli non fanno.

Quali perle, insidie e/o consigli ha per gli utenti del CISNE? Conosce casi in cui è stato applicato, interpretato o usato in modo inappropriato?

L’uso improprio del CISNE dovrebbe portare a errori decisionali, e abbiamo rilevato alcuni esempi di questo tipo. In primo luogo, i pazienti non dovrebbero essere valutati solo con un punteggio numerico – è essenziale tenere pienamente conto dei principi generali delle sindromi febbrili nei pazienti immunocompromessi. Bisogna affrontare il quadro generale, non solo un numero. Sembra ovvio, ma quando si esamina la letteratura, c’è una forte tendenza a credere che le decisioni siano prese solo dai numeri. In questo senso, CISNE è sicuro perché si basa su criteri a basso rischio che sono prestabiliti in letteratura (ad esempio la guida clinica di ASCO sulla neutropenia febbrile, Flowers 2013). A differenza di altri punteggi, CISNE rafforza la sicurezza di queste valutazioni, fornendo informazioni aggiuntive, ma non le contraddice, poiché è stato sviluppato specificamente per i pazienti considerati apparentemente stabili da altri metodi, compresi i segni vitali e l’esame fisico.

Il secondo problema che abbiamo osservato è che alcuni ricercatori sono tentati di applicare CISNE anche al gruppo dei pazienti instabili, ma il modello non è stato progettato per loro. Infatti, non ha senso usare CISNE per valutare la prognosi dei pazienti immunosoppressi che sappiamo già essere ad alto rischio prima di applicare il modello. Questo non ha niente a che fare con la filosofia di CISNE, e ovviamente, il modello non darà i risultati giusti dopo una domanda mal formulata.

Infine, lo scopo di CISNE è quello di ritardare la dimissione prematura dei pazienti con rischio potenziale fino a quando l’apparente stabilità è stata confermata come reale. Invece, alcuni autori cercano di usarlo per selezionare direttamente i soggetti a basso rischio per riduzioni del livello di trattamento di supporto, che non è l’obiettivo del calcolatore.

Quali raccomandazioni avete per i medici una volta che hanno applicato il CISNE? Ci sono aggiustamenti o aggiornamenti che farebbe al punteggio sulla base di nuovi dati o cambiamenti nella pratica?

Prima di tutto, tenga presente che la neutropenia febbrile comporta due problemi distinti. Bisogna farsi un’idea del rischio di complicazioni serie inaspettate, ma d’altra parte bisogna anche considerare la probabilità di ceppi di patogeni resistenti o insoliti. Questi sono due fattori assolutamente diversi, ma devono essere integrati nel processo decisionale allo stesso tempo, poiché c’è il rischio di trasformare un individuo a basso rischio in un paziente ad alto rischio a causa della mancata categorizzazione di uno dei due.

In secondo luogo, raccomando che il punto di partenza siano i principi generali della valutazione della sindrome febbrile del paziente immunocompromesso al pronto soccorso. Per me, la migliore guida è la linea guida di pratica clinica ASCO (Fiori 2013), che ha una tabella concisa con tutti i criteri clinici per considerare sistematicamente se un paziente è ad alto o basso rischio.

In terzo luogo, il CISNE può essere usato come un aiuto clinico, ma non come uno strumento decisionale unico. Va anche notato che il calcolatore CISNE non è stato progettato per selezionare i pazienti per la gestione ambulatoriale, ma piuttosto per ritardare la dimissione precoce dei pazienti dubbi fino a quando la stabilità apparente è confermata come reale.

Come utilizza il CISNE nella sua pratica clinica? Può fare un esempio di uno scenario in cui lo usa?

Nella mia pratica di routine, uso il CISNE Score quando, attraverso altri criteri, sono giunto alla conclusione che il paziente può essere un candidato per qualche tipo di riduzione del trattamento di supporto. In questo caso, utilizzo il criterio di alto rischio del CISNE come strumento di screening, per ritardare la decisione di dimissione precoce fino a quando non ho controllato la negatività delle emocolture e mi sono assicurato, attraverso l’osservazione in ospedale per un periodo di tempo ragionevole, che l’apparente stabilità non sia fittizia. Al contrario, non lo userei mai come criterio esclusivo per il processo decisionale, o in pazienti che, per altri motivi, non sarebbero candidati alla riduzione del supporto.

Che cosa pensa dell’uso del CISNE rispetto al MASCC Risk Index per la neutropenia febbrile?

Il mio pensiero personale è che la gente valuta il modello MASCC e lo lascia scritto nella cartella clinica, ma le decisioni non vengono quasi mai prese sulla base della sua previsione. Il punteggio MASCC è stato convalidato in più occasioni, ed è raccomandato dalla maggior parte delle società scientifiche internazionali. Tuttavia, è praticamente inutile nel fornire informazioni aggiuntive su questi pazienti perché non è stato progettato per essere utile. Tra i suoi limiti riconosciuti, il predittore più pesante è l’ipotensione, che coincide esattamente con l’endpoint più frequente (anch’esso ipotensione), rendendo inutile il risultato della predizione (la variabile stranamente predice se stessa). Se si eliminano i soggetti ipotensivi, la sensibilità scende a circa il 30%.

Come se non bastasse, altri due predittori (tumore solido e episodio ambulatoriale) non sono utili per gli oncologi medici che valutano i soggetti in ED, poiché le variabili sono sempre presenti. Il campione MASCC non era veramente rappresentativo dei pazienti con tumori solidi perché includeva una percentuale molto alta di pazienti con trapianto di midollo osseo o leucemia acuta in terapia di induzione. Né serve a selezionare i candidati per la gestione ambulatoriale perché molti di loro avevano condizioni cliniche molto gravi fin dall’inizio, quindi non sarebbero mai stati candidati per la strategia terapeutica che il modello alla fine sostiene.

La variabile “peso della malattia” è soggettiva; tra un paziente di 59 e uno di 60 anni, non pensiamo che ci sia una reale differenza, ecc. Con queste premesse, non ha nemmeno senso considerare i valori predittivi di questo modello. Invece, il CISNE cerca di fornire informazioni utili che attualmente non possono essere ottenute in nessun altro modo, e include variabili che possono avere senso, come l’iperglicemia da stress, un biomarcatore di cattivi esiti clinici noto fin dai tempi di Claude Bernard.

Le percentuali di rischio di complicazioni citate nello studio FINITE sono leggermente diverse da quelle del calcolatore ufficiale CISNE. Da dove vengono questi dati?

Il metodo seguito nella costruzione del calcolatore ufficiale CISNE è spiegato in un articolo del British Journal of Cancer pubblicato dopo la pubblicazione sul Journal of Clinical Oncology, con i dati dello studio FINITE originale.

Fondamentalmente, le piccole differenze sono dovute al fatto che per costruire il nomogramma, i coefficienti dei modelli sono stati aggiornati e riqualificati, tenendo presente l’intera serie FINITE (n = 1.133). Successivamente, i risultati sono stati convalidati dal Dr. Ignacio Matos in un registro esterno del Complejo Asistencial Universitario de Salamanca. Questo modello fornisce una probabilità di rischio continua. Tuttavia, le previsioni sono fondamentalmente le stesse. Una probabilità di complicazioni gravi superiore al 12-13% nel calcolatore ufficiale è equivalente al criterio semplificato di alto rischio su MDCalc, e il processo decisionale dovrebbe essere equivalente.

C’è qualche altra ricerca in cantiere di cui sei particolarmente entusiasta?

A ESMO 2017, abbiamo appreso che un gruppo britannico sta cercando di valutare un algoritmo basato su criteri di eleggibilità pragmatici, che si basa solo sul CISNE Score come aiuto clinico per la decisione. Siamo d’accordo con questo criterio, e crediamo che, come qualsiasi altro strumento, il grado di certezza dipenderà da altri gruppi indipendenti che progressivamente contribuiranno con la loro esperienza in questo senso. In ogni caso, tutte le esperienze sono interessanti se si può imparare da esse, e saranno benvenute.