Carenza di folati

Frequenza

Stati Uniti

Lo standard attuale di pratica è che i livelli di folato nel siero inferiori a 3 ng/mL e un livello di folato nei globuli rossi (RBC) inferiore a 140 ng/mL mettono un individuo ad alto rischio di carenza di folato. Il livello di folato RBC generalmente indica il folato immagazzinato nel corpo, mentre il livello di folato nel siero tende a riflettere i cambiamenti acuti nell’assunzione di folato.

I dati del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 1999-2000 indicano che la prevalenza di basse concentrazioni di folato nel siero (< 6,8 nmol/L) è diminuita dal 16% prima della fortificazione con acido folico allo 0,5% dopo la fortificazione con acido folico. Nelle persone anziane, la prevalenza di alte concentrazioni di folato nel siero (>45,3 nmol/L) è aumentata dal 7% prima della fortificazione al 38% dopo la fortificazione.

Successivamente agli studi iniziali NHANES, ai soggetti della coorte 2003-2006 è stato chiesto il loro uso quotidiano di integratori al fine di quantificare meglio la loro assunzione giornaliera totale di acido folico. Si è scoperto che il 34,5% dei partecipanti prendeva integratori contenenti acido folico. Alcuni gruppi erano in eccesso di supplementi, mentre altri gruppi ricevevano ancora dosi inadeguate. I partecipanti di età 51-70 anni hanno preso le più alte dosi di folato (cibo combinato e supplemento), con 5% superando il livello di assunzione superiore tollerabile. Due gruppi erano più propensi a consumare folati inadeguati (al di sotto della razione alimentare raccomandata): le donne in età fertile (17-19%) e le donne nere non ispaniche (23%). Gli autori dello studio hanno concluso che gli sforzi devono essere fatti sia per monitorare l’eccesso di integrazione in alcuni gruppi, sia per aumentare l’integrazione nei gruppi a rischio di carenza.

Diversi studi hanno dimostrato che il folato ad alte dosi può aumentare il rischio di cancro. In particolare, è stato notato un aumento del rischio di cancro alla prostata e al colon-retto. Tuttavia, nonostante l’evidenza sperimentale che suggerisce un aumento del rischio di progressione del cancro al seno, un confronto di 2.491 casi di cancro al seno abbinati individualmente a 2.521 controlli nella European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) ha trovato che i livelli plasmatici di folato non erano significativamente associati al rischio complessivo di cancro al seno.

È particolarmente preoccupante che i gruppi che sono in eccesso di integrazione sono tra i più alti rischi per accelerare la crescita di malignità attraverso un uso eccessivo di acido folico, mentre molti nei gruppi che sono sotto-alimentazione sono donne che potrebbero conferire benefici di integrazione di acido folico per un feto in via di sviluppo. Chiaramente, l’integrazione di acido folico continua ad essere un importante problema di assistenza primaria e di salute pubblica.

Internazionale

Quasi ogni paese dell’emisfero occidentale ha l’obbligo di fortificare la farina con acido folico, e la maggior parte dei paesi europei ha politiche che raccomandano l’integrazione di acido folico prima del concepimento e per i primi 3 mesi di gravidanza. È stato dimostrato che la fortificazione della farina con acido folico comporta un miglioramento significativo dello stato dei folati tra le donne in età riproduttiva, in aree in cui la carenza di folati è elevata.

Casey et al hanno esaminato gli effetti su 1 anno di un programma settimanale gratuito di integrazione di ferro e acido folico e sverminazione in 52.000 donne vietnamite in età fertile. I ricercatori hanno raccolto dati demografici e campioni di sangue e feci al basale e a 3 e 12 mesi dopo l’attuazione del programma.

I risultati hanno incluso un aumento medio di Hb di 9.6 g/L (P< 0.001) e una riduzione della presenza di anemia da 37.5% delle donne al basale a 19.3% a 12 mesi. Anche la carenza di ferro è stata ridotta, dal 22,8% al basale al 9,3% a 12 mesi, così come l’infezione da anchilostoma (dal 76,2% al basale al 23,0%) nello stesso periodo.

Mortalità/Morbidità

Sintomi ematologici

La carenza di folato può causare anemia. La presentazione consiste tipicamente in macrocitosi e leucociti polimorfonucleati ipersegmentati (PMN). Risultati di laboratorio più dettagliati sono discussi nella sezione Workup.

L’anemia di solito progredisce in diversi mesi, e il paziente di solito non esprime sintomi come tali fino a quando il livello di ematocrito raggiunge meno del 20%. A quel punto, possono manifestarsi sintomi come debolezza, affaticamento, difficoltà di concentrazione, irritabilità, mal di testa, palpitazioni e mancanza di respiro. Inoltre, l’insufficienza cardiaca può svilupparsi alla luce della compensazione cardiaca ad alta potenza per la diminuita ossigenazione dei tessuti. L’angina pectoris può verificarsi in individui predisposti a causa di una maggiore richiesta di lavoro cardiaco. Tachicardia, ipotensione posturale e acidosi lattica sono altri risultati comuni.

Meno comunemente, neutropenia e trombocitopenia anche si verificano, anche se di solito non sarà grave come l’anemia. In rari casi, la conta assoluta dei neutrofili può scendere sotto i 1000/mL e la conta delle piastrine sotto i 50.000/mL.

Omocisteina sierica elevata e aterosclerosi

Il folato nella forma 5-metil THFA è un cosubstrato richiesto dalla metionina sintasi quando converte l’omocisteina in metionina. Di conseguenza, nello scenario di carenza di folati, l’omocisteina si accumula. Diversi studi clinici recenti hanno indicato che l’iperomocistinemia da lieve a moderata è altamente associata alla malattia vascolare aterosclerotica come la malattia coronarica (CAD) e l’ictus. In questo caso, l’iperomocistinemia lieve è definita come una concentrazione plasmatica totale di 15-25 mmol/L e l’iperomocistinemia moderata è definita come 26-50 mmol/L.

Genest et al hanno trovato che un gruppo di 170 uomini con malattia coronarica prematura aveva un livello medio significativamente più alto di omocisteina (13,7 ± 6,4). In un altro studio, Coull et al ha trovato che tra 99 pazienti con ictus o attacchi ischemici transitori (TIA), circa un terzo aveva omocisteina elevata.

Livelli elevati di omocisteina potrebbero agire come fattore aterogeno convertendo una placca stabile in una lesione instabile e potenzialmente occlusiva. Wang et al hanno scoperto che nei pazienti con sindromi coronariche acute, i livelli di omocisteina e di proteina chemoattrattiva monocitaria-1 (MCP-1) erano significativamente più alti. MCP-1 è una chemochina caratterizzata dalla capacità di indurre la migrazione e l’attivazione dei monociti e quindi può contribuire alla patogenesi della CAD. Si ritiene che l’omocisteina abbia proprietà aterogeniche e protrombotiche attraverso molteplici meccanismi.

Bokhari et al hanno scoperto che tra i pazienti con CAD, il livello di omocisteina è correlato in modo indipendente alla funzione sistolica ventricolare sinistra. Il meccanismo è sconosciuto, ma potrebbe essere dovuto a un effetto tossico diretto dell’omocisteina sulla funzione miocardica separato dal suo effetto sull’aterosclerosi coronarica.

Anche se molteplici studi osservazionali hanno trovato un’associazione positiva tra elevati livelli plasmatici di omocisteina e aumento del rischio di aterosclerosi, gli studi randomizzati non sono stati in grado di dimostrare l’utilità della terapia di riduzione dell’omocisteina per risultati diversi dall’ictus. Nello studio Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 2, gli integratori che combinano acido folico e vitamine B-6 e B-12 non hanno ridotto il rischio di eventi cardiovascolari maggiori in pazienti con malattia vascolare. Allo stesso modo, nello studio di Bonaa et al, il trattamento con vitamine B non ha abbassato il rischio di malattia cardiovascolare ricorrente dopo infarto miocardico acuto.

Mentre il rischio di complicazioni cardiache non è stato ridotto con la correzione dell’iperomocisteinemia attraverso l’integrazione, diversi studi hanno documentato una riduzione dell’ictus con l’integrazione. Due meta-analisi hanno dimostrato una riduzione statisticamente significativa del rischio di ictus con l’integrazione di acido folico a basse dosi (0,4-0,8 mg di acido folico al giorno).

Complicanze della gravidanza

Possibili complicazioni della gravidanza secondarie allo stato materno dei folati possono includere aborto spontaneo, abruzione della placenta, malformazioni congenite (ad esempio, difetto del tubo neurale), e grave ritardo del linguaggio nella prole. In una revisione della letteratura, Ray et al hanno esaminato 8 studi che hanno dimostrato l’associazione tra iperomocistinemia e rottura/infarto della placenta. La carenza di folati era anche un fattore di rischio per il distacco/infarto della placenta, anche se meno statisticamente significativo.

Diversi studi osservazionali e controllati hanno dimostrato che i difetti del tubo neurale possono essere ridotti dell’80% o più quando l’integrazione di acido folico viene iniziata prima del concepimento. In paesi come gli Stati Uniti e il Canada, la politica di fortificazione diffusa della farina con acido folico si è dimostrata efficace nel ridurre il numero di difetti del tubo neurale.

Anche se il meccanismo esatto non è compreso, una carenza relativa di folati può esacerbare una predisposizione genetica sottostante ai difetti del tubo neurale.

In uno studio prospettico osservazionale in Norvegia, dove il cibo non è fortificato con acido folico, la mancanza di integrazione con acido folico da 4 settimane prima a 8 settimane dopo il concepimento era associata ad un aumento del rischio di grave ritardo del linguaggio nel bambino all’età di 3 anni. Nessuna associazione tra la supplementazione di acido folico e abilità motorie lorde è stato riportato.

Un più recente studio di coorte prospettico norvegese riesaminato l’uso materno di acido folico supplementare prima e durante la gravidanza e ha dimostrato un’associazione tra autismo bambino e la mancanza di integrazione. Non c’era alcuna associazione tra la supplementazione di acido folico materna e bambino sindrome di Asperger o disturbo pervasivo dello sviluppo-non altrimenti specificato.

Effetti sugli agenti cancerogeni

Il ridotto stato dei folati è stato storicamente associato a una maggiore cancerogenesi. Fino al 2002, gli autori citavano dati epidemiologici e di laboratorio che dimostravano che l’assunzione di acido folico era inversamente correlata al rischio di cancro al colon. I meccanismi proposti attraverso i quali la carenza di acido folico portava ad un aumento della carcinogenesi includevano rotture cromosomiche dovute alla massiccia incorporazione di uracile nel DNA umano e rotture del filamento di DNA e ipometilazione all’interno del gene P53.

Più recentemente, una serie di studi ha dimostrato che l’integrazione di acido folico può effettivamente aumentare il rischio di cancro.

Uno studio clinico controllato randomizzato del 1994-2004 che esamina l’uso di acido folico per la prevenzione degli adenomi colorettali non solo ha dimostrato che l’integrazione di acido folico non riduce il rischio di adenoma colorettale, ma suggerisce che questa integrazione può aumentare il rischio di neoplasia colorettale. Questo studio ha dimostrato che l’integrazione di acido folico ha aumentato il rischio di avere 3 o più adenomi.

Prima di questo studio, gli autori avevano osservato un aumento del tasso di carcinomi colorettali negli Stati Uniti e in Canada negli anni ’90, che era legato temporalmente all’attuazione delle politiche governative obbligatorie di integrazione di acido folico. Hanno ipotizzato che l’aggiunta della supplementazione di acido folico alle diete americane e canadesi era almeno in parte responsabile dell’aumento dei tumori colorettali.

Conclusioni simili sono state tratte da autori che hanno studiato un aumento dei tassi di cancro colorettale dopo un programma di fortificazione con acido folico in Cile. L’integrazione di acido folico è stata anche implicata nello sviluppo del cancro alla prostata, e i ricercatori biochimici hanno dimostrato che l’aumento dei livelli di acido folico ha portato alla down-regulation dose-dipendente dei geni soppressori del tumore nel cancro al seno.

Nei pazienti con malattie infiammatorie intestinali, tuttavia, l’integrazione di acido folico può ridurre il rischio di cancro colorettale. Una revisione sistematica e meta-analisi di 10 studi su 4517 pazienti ha trovato un effetto protettivo generale per la supplementazione di acido folico sullo sviluppo del cancro colorettale in questa popolazione, con un hazard ratio di 0,58 (intervallo di confidenza 95%, 0,37-0,80).

Il dibattito sulla sicurezza di una diffusa integrazione di acido folico continuerà certamente nella letteratura medica negli anni a venire. Si dovrebbe fare attenzione a garantire che gli individui non consumino una quantità di acido folico superiore a quella raccomandata nella dieta, e si dovrebbe prestare particolare attenzione ai pazienti con storia di adenomi colorettali e a quelli ad alto rischio di cancro.

Effetti sulla funzione cognitiva

Diversi studi hanno dimostrato che un elevato livello di omocisteina è correlato al declino cognitivo. Nel classico studio di Herbert in cui un soggetto umano (lui stesso) era in carenza di folati indotta dalla restrizione della dieta, ha notato che gli effetti sul SNC, tra cui irritabilità, dimenticanza e insonnia progressiva, sono apparsi entro 4-5 mesi. È interessante notare che tutti i sintomi del SNC sono stati segnalati per scomparire entro 48 ore dopo l’assunzione orale di folato.

Folati bassi e alti livelli di omocisteina sono un fattore di rischio per il declino cognitivo negli adulti anziani ad alto funzionamento e un alto livello di omocisteina è un predittore indipendente di deterioramento cognitivo tra i pazienti geriatrici a lungo termine.

Meccanicamente parlando, la teoria attuale propone che il folato è essenziale per la sintesi di S- adenosilmetionina, che è coinvolto in numerose reazioni di metilazione. Questo processo di metilazione è centrale per la base biochimica del corretto funzionamento neuropsichiatrico.

Nonostante l’associazione tra un alto livello di omocisteina e una scarsa funzione cognitiva, la terapia di riduzione dell’omocisteina con l’integrazione di vitamine B-12 e B-6 non è stata associata a un miglioramento delle prestazioni cognitive dopo due anni in uno studio randomizzato in doppio cieco in adulti anziani sani con elevati livelli di omocisteina.

Demografia legata al sesso e all’età

Le donne incinte sono a più alto rischio di sviluppare una carenza di folati a causa dell’aumentato fabbisogno.

Alcune persone anziane possono anche essere più suscettibili alla carenza di folati, come risultato della loro predisposizione ai cambiamenti di stato mentale, isolamento sociale, basso consumo di frutta e verdura a foglia, malnutrizione e condizioni mediche comorbide. Il rischio maggiore sembra essere tra le popolazioni a basso reddito e gli anziani istituzionalizzati; il rischio è inferiore nella popolazione anziana che vive liberamente. Infatti, l’analisi della coorte NHANES 2003-2006 ha mostrato che gli adulti di età superiore ai 50 anni sono i più propensi a ricevere un’eccessiva integrazione di acido folico a causa del consumo sia di alimenti fortificati che di integratori contenenti acido folico.

Uno studio su 2922 bambini in uno studio di coorte basato sulla popolazione ha rivelato un’associazione tra un’elevata assunzione precoce di acido folico e un peso corporeo inferiore e un indice di massa corporea (BMI). Questo richiede ulteriori indagini.