Buprenorfina

Buprenorfina

La buprenorfina è un agonista parziale mu-opioide approvato dalla US Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento del disturbo da uso di oppioidi e del dolore. La buprenorfina è disponibile nelle formulazioni sublinguali e buccali di buprenorfina/naloxone e nelle formulazioni depot di buprenorfina a lunga durata d’azione recentemente approvate per il disturbo da uso di oppioidi, nonché nelle formulazioni transdermiche, buccali e endovenose di buprenorfina approvate per il trattamento del dolore. L’aggiunta del naloxone alla buprenorfina serve a scoraggiare l’uso della buprenorfina per via endovenosa, poiché il naloxone è scarsamente assorbito se somministrato per via sublinguale, ma precipita l’astinenza da oppioidi se la buprenorfina/naloxone viene iniettata. Come agonista parziale degli oppioidi, la buprenorfina ha un effetto limite per la depressione respiratoria che la rende più sicura del metadone, anche se c’è ancora un rischio di sovradosaggio quando la buprenorfina è combinata con sedativi come benzodiazepine o alcol. Il rischio di aritmie cardiache e di prolungamento del QT con la buprenorfina è molto più basso che con il metadone.43,78,79 Il miglior profilo di sicurezza e il minor rischio di abuso e overdose con la buprenorfina rispetto al metadone hanno portato all’approvazione negli Stati Uniti della buprenorfina per il trattamento del disturbo da uso di oppioidi in ambienti d’ufficio da parte di medici certificati, rispetto agli ambienti altamente regolati e controllati della clinica del metadone. La buprenorfina riduce l’uso di eroina rispetto al placebo, ma può essere meno efficace del metadone ad alte dosi nei casi di grave disturbo da uso di oppioidi.40

La buprenorfina è più efficace nel trattamento del dolore cronico rispetto al placebo e simile nell’effetto analgesico agli agonisti oppioidi completi in molteplici studi clinici per il dolore da cancro e il dolore non da cancro, compreso il dolore lombare, il dolore articolare e il dolore neuropatico.80 La maggior parte di questi studi ha valutato le formulazioni transdermiche e buccali di buprenorfina approvate per il dolore rispetto alla formulazione sublinguale di buprenorfina/naloxone approvata per il trattamento del disturbo da uso di oppioidi, e pochi studi hanno incluso pazienti con dipendenza da oppioidi. In un ampio studio clinico multisito (N = 653) sul trattamento con buprenorfina/naloxone per il disturbo da uso di oppioidi su prescrizione, in cui il 42% dei partecipanti riportava dolore cronico al basale, la prevalenza del dolore cronico e i punteggi relativi all’intensità del dolore e all’interferenza sono diminuiti significativamente con buprenorfina/naloxone.81,82 Una storia passata di uso di eroina, ma non di dolore cronico al basale, tra i partecipanti con disturbo da uso di oppioidi con prescrizione è stata associata a un maggiore uso di oppioidi durante il trattamento con buprenorfina/naloxone,82 anche se una maggiore gravità del dolore al basale ha predetto una maggiore dose di buprenorfina/naloxone durante la stabilizzazione iniziale.83 La maggioranza dei partecipanti con disturbo da uso di oppioidi con prescrizione e dolore cronico al basale dello studio ha riferito che la loro prima fonte di oppioidi con prescrizione era una prescrizione legale presa per dolore fisico.84 Punteggi di gravità del dolore più elevati in una determinata settimana durante il trattamento con buprenorfina/naloxone erano significativamente associati all’uso di oppioidi nella settimana successiva, con un aumento da una categoria di gravità del dolore alla successiva (ad esempio, da dolore lieve a moderato) associato a un aumento del 32%-52% delle probabilità di uso di oppioidi nella settimana successiva.84 L’insieme di questi risultati suggerisce che la buprenorfina è un analgesico efficace con un profilo di sicurezza migliore rispetto agli agonisti oppioidi completi in pazienti con e senza disturbo da uso di oppioidi e che il peggioramento del dolore durante il trattamento con buprenorfina/naloxone per il disturbo da uso di oppioidi è un fattore di rischio per la ricaduta negli oppioidi.

Similmente al metadone, i pazienti con disturbo da uso di oppioidi e dolore possono richiedere un diverso dosaggio di buprenorfina per il trattamento del dolore rispetto al disturbo da uso di oppioidi. Mentre il dosaggio di buprenorfina una volta al giorno è raccomandato per il trattamento del disturbo da uso di oppioidi, una migliore analgesia può risultare dalla suddivisione della dose giornaliera a tre o quattro volte al giorno.85 C’è stata una controversia riguardo al fatto che l'”effetto tetto” dell’agonista parziale della buprenorfina possa limitare l’analgesia ottenuta dalla buprenorfina. I primi studi sui roditori suggerivano un effetto tetto sull’analgesia, ipotizzando che fosse dovuto agli effetti della buprenorfina sul recettore ORL1 antinocicettivo, ma gli studi clinici non sono riusciti a dimostrare un tetto analgesico per la buprenorfina nell’uomo.86 La buprenorfina ha un’affinità molto alta per il recettore mu-opioide e una lunga emivita e di conseguenza dosi sufficienti a saturare i recettori mu disponibili (>16 mg di buprenorfina sublinguale) bloccano gli effetti euforici e analgesici di altri oppioidi.87 Da notare che i pazienti a volte attribuiscono erroneamente questo effetto di antagonizzazione degli oppioidi della buprenorfina al naloxone nella formulazione buprenorfina/naloxone, ma quando viene assunto per via sublinguale il naloxone è scarsamente assorbito. Mentre il blocco degli effetti agonisti degli oppioidi è un vantaggio della buprenorfina nel trattamento del disturbo da uso di oppioidi, alte dosi di buprenorfina possono anche antagonizzare gli effetti analgesici di altri oppioidi, complicando così la gestione del dolore nei pazienti mantenuti sotto buprenorfina ad alte dosi. Le formulazioni transdermiche e buccali di buprenorfina approvate per il trattamento del dolore possono essere usate con agonisti oppioidi a breve durata d’azione per la gestione del “breakthrough pain”, anche se l’uso di queste formulazioni in pazienti con disturbo da uso di oppioidi deve essere fatto con cautela, poiché le dosi analgesiche di buprenorfina potrebbero non antagonizzare gli effetti euforigeni degli oppioidi o scoraggiare l’uso concomitante di oppioidi, compresa l’eroina.88

La gestione dell’analgesia chirurgica o procedurale in pazienti mantenuti con dosi di buprenorfina che bloccano gli oppioidi è complicata. Mancano studi randomizzati per determinare la strategia di gestione ottimale, ma il consenso attuale è che per procedure chirurgiche o diagnostiche minori la buprenorfina può essere continuata e possono essere aggiunti analgesici non oppioidi, ma c’è controversia riguardo al piano migliore per la chirurgia maggiore o per procedure che si prevede provochino dolore significativo. Alcuni esperti raccomandano di interrompere la buprenorfina almeno 72 ore prima di un grande intervento chirurgico/procedura per evitare che la buprenorfina antagonizzi altri analgesici oppioidi, seguiti da un attento monitoraggio per potenziali ricadute di oppioidi fuori dalla buprenorfina e dalla gestione del dolore con agonisti oppioidi ad alta affinità (ad es, fentanyl) e modalità non oppioidi.89 Altri raccomandano di continuare con la buprenorfina e di integrare con agonisti oppioidi completi ad alta affinità in grado di competere con la buprenorfina, fornendo così un’analgesia aggiuntiva e riducendo al contempo l’astinenza da oppioidi e il rischio di ricaduta legato alla sospensione della buprenorfina.90,91 Sebbene il potenziale antagonismo degli effetti analgesici degli oppioidi non sia stato esaminato, il blocco della buprenorfina di altri effetti agonisti degli oppioidi (effetti soggettivi, di rinforzo e fisiologici) è dipendente dalla dose e sono necessarie dosi elevate (>24-32 mg per via sublinguale) per antagonizzare significativamente altri oppioidi.88 Sono necessari studi clinici controllati per identificare la strategia ottimale per la gestione del dolore chirurgico/procedurale nei pazienti che mantengono la buprenorfina, specialmente alla luce delle formulazioni depot di buprenorfina recentemente approvate che renderanno impossibile in alcuni casi la sospensione della buprenorfina prima dell’intervento chirurgico/procedurale.

La buprenorfina può avere meno probabilità di indurre iperalgesia indotta da oppioidi rispetto agli agonisti oppioidi completi, compreso il metadone. Non c’è stata alcuna differenza nell’iperalgesia tra i pazienti mantenuti con buprenorfina (N = 18) e quelli mantenuti con metadone (N = 18) con disturbo da uso di oppioidi, ma nel sottogruppo di pazienti in astinenza da oppioidi illeciti, l’iperalgesia era minore con la buprenorfina che con il trattamento con metadone, suggerendo che l’uso di oppioidi illeciti può aver contrastato gli effetti antiiperalgesici della buprenorfina.53 Un piccolo studio ha riscontrato riduzioni della gravità del dolore e dell’interferenza e miglioramenti dell’umore tra i pazienti affetti da dolore cronico con più di 100 mg di morfina equivalente dopo il passaggio alla buprenorfina, sebbene i cambiamenti nella tolleranza e nella soglia del dolore, valutati attraverso i test sensoriali quantitativi, non fossero statisticamente significativi e molti dei miglioramenti del dolore e dell’umore fossero regrediti entro 6 mesi.92 Un piccolo studio simile ha riscontrato riduzioni significative nei punteggi di intensità del dolore e miglioramenti nelle misure della qualità della vita tra i pazienti con dolore cronico trasferiti da oppioidi ad alte dosi (550 mg di morfina equivalente al giorno medio) alla buprenorfina.93 In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, la buprenorfina aveva tassi più bassi di iperalgesia postoperatoria misurata con test sensoriali quantitativi e punteggi di dolore postoperatorio più bassi rispetto alla morfina in pazienti che ricevevano l’infusione di remifentanil durante l’anestesia generale per un grande intervento ai polmoni.94 La buprenorfina è un antagonista del recettore kappa oppioide e può ridurre l’iperalgesia bloccando la dinorfina spinale, un agonista kappa oppioide nocicettivo endogeno.95

Il dolore, specialmente la sindrome del dolore cronico, coinvolge forti componenti affettive e motivazionali e la depressione e i disturbi d’ansia accompagnano comunemente le condizioni di dolore.24 La buprenorfina ha effetti antidepressivi che si pensa siano mediati dall’antagonismo degli oppioidi kappa che possono essere utili nel trattamento degli aspetti affettivi e motivazionali del dolore. Basse dosi di buprenorfina (0,2-2 mg al giorno per via sublinguale) si sono dimostrate promettenti nel migliorare l’umore e nel ridurre la suicidalità tra i pazienti naïve agli oppioidi con depressione resistente al trattamento, sebbene siano necessari ulteriori studi randomizzati e controllati con placebo per determinare l’efficacia della buprenorfina per la depressione.96 La buprenorfina ha aumentato le risposte funzionali evocate di risonanza magnetica al calore nocivo nei circuiti limbici/mesolimbici, regioni del cervello importanti nella componente affettiva dell’elaborazione del dolore, tra volontari sani.97 Alti livelli di affetto negativo sono associati a un minore effetto analgesico e a una maggiore iperalgesia durante il trattamento con oppioidi per la lombalgia cronica.21,22 Oltre a trattare il disturbo da uso di oppioidi e a fornire analgesia in pazienti con dolore e disturbo da uso di oppioidi, la buprenorfina può anche ridurre gli aspetti affettivi del dolore e i sintomi depressivi.

L’induzione di buprenorfina da alte dosi di oppioidi prescritti e/o da oppioidi a lunga durata d’azione può essere difficile. Come agonista parziale degli oppioidi con un’alta affinità per il recettore mu-opioide, la buprenorfina sostituirà altri agonisti mu-opioidi precipitando così l’astinenza da oppioidi. Per evitare di precipitare l’astinenza, altri oppioidi devono essere sospesi per 12-72 ore e almeno moderati sintomi fisici di astinenza da oppioidi devono essere presenti prima della somministrazione della prima dose di buprenorfina. L’incapacità di completare l’induzione della buprenorfina può verificarsi quando si induce da alte dosi di oppioidi, a causa di gravi sintomi di astinenza da oppioidi, o quando si induce da oppioidi a lunga durata d’azione a causa della necessità di aspettare 48-72 ore o più prima di iniziare la buprenorfina al fine di evitare di precipitare l’astinenza. Diversi ricercatori hanno dimostrato che dosi molto basse di buprenorfina sublinguale o transdermica possono essere iniziate immediatamente dopo l’interruzione degli oppioidi agonisti completi senza precipitare l’astinenza, facilitando così l’induzione della buprenorfina.98,99 Ulteriori studi che valutino questo metodo e altre nuove strategie di induzione della buprenorfina sarebbero di grande utilità clinica soprattutto per i pazienti con dolore e disturbo da uso di oppioidi.