Avvelenamento da glicole dietilenico

di Alicia Minns, MD

Introduzione

Il glicole dietilenico (DEG) è un liquido chiaro, incolore e inodore con un sapore dolce, ed è un eccellente solvente per sostanze chimiche e farmaci insolubili in acqua. Il DEG è usato come componente di molteplici prodotti diversi, tra cui preparati antigelo, cosmetici, lubrificanti, liquidi per freni, sverniciatori per carta da parati, carburante per riscaldamento/raffreddamento e come plastificante. Il DEG è stato anche impropriamente sostituito in preparazioni farmaceutiche con costituenti non tossici, causando più di una dozzina di epidemie di avvelenamento umano, con conseguenti alti tassi di mortalità. Il segno distintivo della tossicità del DEG è l’insufficienza renale acuta, e sono stati riportati decessi nonostante il trattamento aggressivo con l’emodialisi.

Presentazione del caso

Un uomo di 55 anni si è presentato ad un dipartimento di emergenza locale a Panama con dolore addominale, vomito e diarrea. Aveva usato uno sciroppo per la tosse su prescrizione nei giorni precedenti per trattare una malattia virale. È stato ricoverato in ospedale per fluidi endovenosi e cure di supporto. 24 ore dopo la sua presentazione iniziale, il paziente ha sviluppato un’acidosi metabolica del gap anionico e un’insufficienza renale anurica acuta con una creatinina sierica di 11 mg/dL. L’emodialisi è stata istituita, tuttavia la sua funzione renale non è tornata e una settimana dopo il suo ricovero, ha sviluppato una debolezza flaccida delle estremità e una debolezza facciale bilaterale. Nonostante la dialisi continuata e la cura di sostegno, il paziente è morto 12 giorni dopo la presentazione iniziale. Un’ulteriore analisi dello sciroppo per la tosse ha rivelato che conteneva l’8% di DEG.

Domande

1. Qual è la tipica presentazione clinica dell’avvelenamento da DEG?

Epidemiologia

La maggior parte dei casi documentati di avvelenamento da DEG sono state epidemie in cui il DEG è stato sostituito nelle preparazioni farmaceutiche per i glicoli o le glicerine più costosi, ma non tossici. Questi diluenti sicuri hanno metodi di produzione diversi e il DEG non è un sottoprodotto, quindi semplici errori di contaminazione incrociata non possono spiegare la sostituzione del DEG nei prodotti farmaceutici. Il primo avvelenamento di massa fu il disastro del sulfanilamide-Massengil negli Stati Uniti nel 1937. Il DEG fu usato come solvente nell’elisir di sulfanilamide, un antibiotico. Poco dopo la sua distribuzione negli Stati Uniti, emersero rapporti di morte. Ci furono più di 100 morti, un terzo erano bambini. Nessun test tossicologico era stato condotto né sugli ingredienti né sul prodotto finito prima della commercializzazione. Questa catastrofe portò al passaggio del Federal Food, Drug and Cosmetic Act del 1948, che richiede ai produttori di farmaci di dimostrare la sicurezza del prodotto prima della commercializzazione.

Ci sono state successivamente una dozzina di altre epidemie che hanno coinvolto numerosi casi, e molti morti, spesso nonostante un trattamento aggressivo. La maggior parte di queste epidemie si sono verificate in paesi in via di sviluppo con accesso limitato alle cure mediche, inadeguata aderenza alle pratiche di produzione sicure, e a volte ciò che sembra essere intenzionalmente ingannevole pratiche di produzione di farmaci. Il DEG è apparso anche in prodotti di consumo diversi dai farmaci. Un vino austriaco è stato trovato adulterato con DEG per dargli un sapore più dolce, causando almeno un caso di insufficienza renale. Un dentifricio importato dalla Cina e venduto in più paesi, compresi gli Stati Uniti, è stato richiamato a causa della contaminazione da DEG. Nessuna malattia grave è stata riportata dal dentifricio.

Patofisiologia

Ci sono dati limitati riguardo al DEG e la maggior parte delle informazioni deriva da studi sperimentali pubblicati. Il DEG è prontamente assorbito per via orale. L’assorbimento dermico è stato riportato attraverso la pelle danneggiata che coinvolge un’ampia superficie. Nel 1985, 5 pazienti in trattamento per ustioni in Spagna svilupparono un’insufficienza renale e morirono a causa di unguento topico alla sulfadiazina d’argento contaminato. Il DEG viene metabolizzato nel fegato attraverso lo stesso percorso NAD-dipendente dell’etanolo e di altri alcoli tossici. Il DEG viene ossidato a 2-idrossietossiacetaldeide dalla deidrogenasi alcolica NAD-dipendente, e poi ulteriormente metabolizzato ad acido 2-idrossietossiacetico (HEAA) dall’aldeide deidrogenasi. Il DEG e i suoi metaboliti sono escreti per via renale.

I meccanismi precisi della tossicità del DEG non sono completamente noti. Poiché il DEG consiste di due molecole di glicole etilenico collegate, originariamente si pensava che il metabolismo a glicole etilenico fosse responsabile della tossicità. Tuttavia gli studi hanno dimostrato che il metabolismo in quantità significative di glicole etilenico non si verifica, e che il tipo di tossicità renale visto con il DEG è diverso da quello che si vede con il glicole etilenico. Ulteriori studi hanno dimostrato che il principale metabolita del DEG, HEAA, è il maggior contributore alla tossicità, e ci possono essere altri metaboliti coinvolti.

La dose minima necessaria per causare tossicità non è nota. Le informazioni sul dosaggio disponibili si basano sull’analisi retrospettiva degli avvelenamenti di massa in cui i pazienti ricevevano dosi multiple in periodi di tempo variabili. C’è una considerevole sovrapposizione tra le dosi non fatali riportate e le dosi fatali. Le stime di una tipica dose letale umana sono circa 1mg/kg, tuttavia date le incertezze riguardo alle dosi tossiche, qualsiasi ingestione sarebbe meglio valutata da una valutazione presso una struttura sanitaria.

Presentazione clinica

Gli effetti clinici del DEG possono essere divisi in tre intervalli. La prima fase comporta tipicamente effetti gastrointestinali come nausea, vomito, dolore addominale e diarrea. I pazienti possono essere inebetiti ed è stata riportata una lieve ipotensione. I pazienti possono avere un gap osmolale anormale e sviluppare un’acidosi metabolica da gap anionico. L’inizio dei sintomi può svilupparsi subito dopo l’ingestione o può essere ritardato a seconda della quantità ingerita e dei co-ingestanti (come l’etanolo). Piccole ingestioni possono portare alla risoluzione dei sintomi senza ulteriori sequele.

La progressione alla seconda fase avviene 1-3 giorni dopo l’esposizione e dipende anche dalla quantità ingerita. Il segno distintivo della seconda fase è l’insufficienza renale acuta. Se non trattati, i pazienti possono morire entro una settimana dall’inizio dell’anuria. Inoltre, spesso si osserva un’epatotossicità da lieve a moderata. Molti altri effetti sono stati riportati, tra cui disritmie cardiache e pancreatite, che possono essere secondarie all’acidosi metabolica e all’insufficienza renale.

Il grado di danno renale predice la gravità della terza fase di questo avvelenamento, che sono complicazioni neurologiche. Questi effetti possono essere ritardati fino a 1-2 settimane dopo l’ingestione. Sono state descritte molteplici sequele neurologiche variabili. Le neuropatie periferiche sono un evento comune. Sono state riportate anomalie dei nervi cranici, compresa la paralisi facciale bilaterale. È stata dimostrata una diffusa denervazione dei muscoli degli arti; i pazienti possono diventare quadraparetici e non rispondere. Il quadro clinico durante questa fase è imprevedibile con recupero a lungo termine in alcuni pazienti, e danno neurologico permanente con morte in altri.

Diagnosi

La misurazione della concentrazione di DEG nel siero è il mezzo più accurato per diagnosticare l’avvelenamento, tuttavia questo test non è facilmente disponibile nella maggior parte degli ospedali. Pertanto la diagnosi di avvelenamento da DEG è spesso presunta sulla base della storia del paziente, della presentazione clinica e delle anomalie di laboratorio. Se non c’è una chiara storia di ingestione, la diagnosi è difficile da fare. Come per altre ingestioni tossiche di alcol, il gap osmolale può essere un utile test diagnostico. Tuttavia, l’assenza di un gap osmolale aumentato non esclude l’avvelenamento da DEG, specialmente considerando che il DEG ha un grande peso molecolare e contribuisce meno a un gap osmolale.

Quando il DEG viene metabolizzato nei suoi metaboliti tossici, un gap osmolale elevato tornerà alla normalità e ci sarà un gap anionico crescente. L’acidosi metabolica che si sviluppa può essere lieve o grave e di solito è presente 24 ore dopo l’ingestione.

Sia il gap osmolale che il gap anionico sono importanti indizi diagnostici che supportano una diagnosi di DEG, ma l’assenza di queste anomalie di laboratorio non esclude la diagnosi di esposizione al DEG. Una diagnosi presuntiva di avvelenamento da DEG dovrebbe essere considerata se è presente un’acidosi metabolica con gap anionico elevato o un gap osmolale elevato e c’è una storia o un sospetto di ingestione.

Trattamento

La gestione nel dipartimento di emergenza dovrebbe essere focalizzata sulla stabilizzazione iniziale con priorità date al monitoraggio e alla correzione dello stato acido-base, degli elettroliti del siero e dell’equilibrio dei liquidi. La decontaminazione con carbone attivo non è raccomandata in quanto ha una bassa affinità di legame per gli alcoli in generale. Poiché i metaboliti del DEG sono prevalentemente responsabili della tossicità renale, si raccomanda l’uso di antidoti per ridurre la conversione in metaboliti tossici. Il fomepizolo è l’agente preferito di scelta. Il regime di dosaggio comprende una dose di carico di 15mg/kg diluita in 100mL di soluzione fisiologica normale o destrosio al 5% in acqua, somministrata per via endovenosa in 30 minuti; seguita da un dosaggio di mantenimento di 10mg/kg ogni 12 ore fino a quando il paziente è asintomatico con un pH normale. Se il paziente è in emodialisi, il fomepizolo deve essere somministrato ogni 4 ore durante la dialisi. Se il fomepizolo non è disponibile, si può prendere in considerazione l’etanolo, che deve essere somministrato a una velocità di infusione per raggiungere una concentrazione di etanolo nel sangue di 100-150 mg/dl (22-33 mmol/L). Poiché l’etanolo è anche dializzabile, i tassi di infusione devono essere tipicamente aumentati da due a tre volte per mantenere la concentrazione sierica target.

Ci sono informazioni limitate sull’uso dell’emodialisi in seguito a intossicazione da DEG. Tuttavia è usata con successo sia per la tossicità da metanolo che da glicole etilenico e, sulla base delle proprietà del DEG, si prevede che sia utile. L’emodialisi dovrebbe essere considerata in seguito ad avvelenamento, specialmente nei pazienti più critici che si presentano in ritardo. Non c’è alcun trattamento disponibile per le sequele neurologiche ritardate. I tassi di mortalità riportati a seguito di avvelenamento epidemico sono stati alti, nonostante la gestione aggressiva.

Discussione delle domande sul caso

1. Ci sono tre fasi di avvelenamento da DEG. La prima fase è caratterizzata da sintomi GI, ebbrezza e sviluppo di un’acidosi metabolica. La seconda fase è caratterizzata da insufficienza renale. Nella terza fase, i pazienti sviluppano una varietà di complicazioni neurologiche. Il tasso di mortalità rimane alto nonostante la terapia aggressiva.
2. Il trattamento consiste in 1) terapia di supporto 2) o etanolo per bloccare la conversione del DEG nei suoi metaboliti tossici e 3) emodialisi per rimuovere DEG e metaboliti, correggere i disturbi acido-base e sostenere la funzione renale.