Atherosclerosis Aortic Arch in Ischaemic Stroke of Unknown Origin Affects Prognosis

eGFR (ml/min/1.73 m2) = 194 × Cr-1.094 × age-0.287.

Perché la formula Modification of Diet in Renal Disease richiede una funzione renale stabile, i pazienti con danno renale acuto sono stati esclusi da questo studio.

L’ultrasonografia carotidea

Durante il ricovero è stato utilizzato un dispositivo LOGIQ S6 (GE Medical Systems) con una sonda lineare da 9-MHz. All’esaminatore non è stata fornita alcuna informazione clinica prima dell’esame. I pazienti sono stati esaminati in posizione supina in una stanza buia con la testa in posizione neutra o leggermente inclinata. Le immagini longitudinali e trasversali delle arterie carotidi comuni e interne sono state valutate per esaminare lo spessore dell’intima media (IMT) tramite sonografia Doppler o duplex bidimensionale. L’IMT massimo dell’arteria carotidea è stato definito come il maggiore IMT nell’arteria carotide comune o fino alla biforcazione delle arterie carotidee interne ed esterne. Nel presente studio, la placca aterosclerotica è stata definita come un IMT di ≥ 1,1 mm, secondo il nostro studio precedente. Abbiamo effettivamente esaminato la presenza o l’assenza di stenosi mediante ecografia carotidea di routine della carotide interna prossimale. L’aterosclerosi della grande arteria è stata diagnosticata se l’aterosclerosi della carotide interna prossimale di >50% secondo i criteri del North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial esisteva nel lato ipsilaterale dell’infarto cerebrale, e questo caso è stato escluso, come si vede nella figura 1. Anche il restringimento carotideo interno di rilevanza emodinamica (≥50%) è stato definito presente se le velocità sistoliche di picco nell’arteria carotide interna erano ≥150 cm/s . La stenosi della carotide interna (≥50%) della carotide interna controlaterale non si verificava, mentre vi erano solo pochi casi di stenosi carotidea lieve (30-50%). La misura massima dell’IMT dell’arteria carotide comune ha già dimostrato di correlare bene con il rischio cardiovascolare in un altro studio.

Studio TOE

I pazienti svegli sono stati sottoposti a TOE tramite il dispositivo LOGIQ S6 (GE Medical Systems) con una sonda multiplanare a banda larga da 4-7-MHz. È stato applicato uno spray di lidocaina, ma i pazienti non sono stati premeditati. Ecografisti esperti hanno condotto tutti gli esami e hanno registrato i risultati su una videocassetta Super-VHS. Dopo l’esame delle strutture cardiache, compresa la presenza di trombi intracardiaci, ecocontrasto spontaneo, forame ovale pervio (PFO) e aneurismi del setto atriale, il trasduttore è stato gradualmente ritirato in una posizione a 20-35 cm dagli incisivi. La sonda multiplanare è stata manipolata per fornire viste appropriate per immagini assiali e sagittali in tutta l’aorta. Lo spessore delle placche situate nell’arco aortico, che è stato definito come la porzione dell’aorta tra la curva nella parte superiore dell’aorta discendente e il punto superiore di visibilità, è stato determinato misurando lo spessore del complesso intima media. Gli AAP di spessore ≥4 mm sono stati definiti grandi.

Analisi statistica

I valori numerici sono presentati come mezzi ± deviazioni standard (SD). Le caratteristiche di base, i fattori di rischio vascolare e i risultati della TOE sono stati confrontati tra i gruppi con esito buono e cattivo. I dati sono stati analizzati statisticamente utilizzando il test χ2 per le variabili categoriche e il test Kruskal-Wallis per le variabili non parametriche. Quando i valori attesi erano <5, è stato utilizzato il test esatto di Fisher. Dato che c’erano molte variabili indipendenti, sono state perseguite strategie di regressione in due fasi. In primo luogo, è stata utilizzata la regressione forward stepwise senza variabili indipendenti forzate, se non diversamente indicato, e p = 0,10 ha indicato i criteri di ingresso e di rimozione. Il modello di regressione logistica ha incluso i fattori selezionati che sono stati determinati dalla regressione forward stepwise. Tutti i dati sono stati analizzati utilizzando il software JMP, versione 9.02, per Windows (SAS Institute Japan Inc., Tokyo, Giappone). Tutte le analisi erano a due code, e p < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo.

Risultati

Dei 571 pazienti, 149 che potevano essere sottoposti a TOE sono stati inclusi nella nostra analisi retrospettiva. La tabella 1 mostra le loro caratteristiche di base secondo i punteggi mRS 3 mesi dopo. Dei 149 pazienti con infarto cerebrale di origine sconosciuta all’ammissione, 110 (73,8%) e 39 (26,2%) hanno mostrato una buona prognosi (punteggio mRS ≤2) o una prognosi scarsa (punteggio mRS >2) 3 mesi dopo, rispettivamente. Una volta stratificati per sesso, il 62 e il 69% dei pazienti maschi sono stati inclusi nel gruppo a buona o cattiva prognosi, rispettivamente. L’età media era di 67,3 anni nel gruppo a buona prognosi e di 68,6 anni nel gruppo a cattiva prognosi. Non c’erano differenze significative nell’età o nel sesso tra i gruppi.

Tra i fattori di rischio, una storia di diabete era più frequente nel gruppo a cattiva prognosi (p = 0,009). I punteggi NIHSS al basale erano 2,69 e 6,48 nei gruppi a buona e cattiva prognosi, rispettivamente. I punteggi NIHSS al basale erano significativamente più alti nel gruppo a cattiva prognosi (p < 0,001). C’erano significativamente più pazienti con punteggi NIHSS al basale di >6 nel gruppo a cattiva prognosi che nel gruppo a buona prognosi (36 vs 8,1%; p < 0,001). Anche se non c’era una differenza significativa in AAPs come indicatore di arteriosclerosi tra i gruppi (buona prognosi: 4,51 mm; cattiva prognosi: 5,14 mm), il numero di pazienti con AAPs di ≥ 4 mm era significativamente maggiore nel gruppo a cattiva prognosi che nel gruppo a buona prognosi (74 vs. 54%; p = 0,036). Non c’erano differenze significative nel PFO, nell’IMT dell’arteria carotidea <1,1 mm o nell’uso di statine tra i gruppi a buona e cattiva prognosi (tabella 1).

Discussione

Qui abbiamo esaminato i fattori associati alla prognosi povera dell’infarto cerebrale di prima volta di origine sconosciuta. Per i fattori associati a una cattiva prognosi dopo un infarto cerebrale, una revisione sistematica di Veerbeek et al. ha riportato l’età e il punteggio NIHSS all’ammissione; queste informazioni sono state ottenute da sei studi di alta qualità. Nel nostro studio, l’analisi bivariata ha mostrato che il diabete, un punteggio NIHSS di >6 all’ammissione, e AAPs di ≥4 mm erano significativamente e frequentemente combinati nel gruppo a cattiva prognosi e che il punteggio NIHSS all’ammissione era significativamente più alto nel gruppo a cattiva prognosi. L’arteriosclerosi dell’arco aortico e il PFO (fattori ottenuti dal TOE) sono stati inclusi in questa analisi, e l’analisi logistica è stata condotta utilizzando questi fattori oltre a età, sesso, ipertensione, diabete, dislipidemia, storia di fumo attuale, fibrillazione atriale intermittente, eGFR <60 ml/min/1,73 m2, punteggio NIHSS al basale e IMT dell’arteria carotide. Di conseguenza, anche se un’associazione significativa è stata trovata nel gruppo a prognosi sfavorevole con un punteggio NIHSS di >6 all’ammissione e IMT della carotide di ≥4 mm, non c’era alcuna associazione significativa con l’età. In generale, l’età non è stata un fattore predittivo di cattiva prognosi.

Inoltre, i fattori di rischio come la fibrillazione atriale intermittente (che può causare embolia cardiogena; 21,4% di tutti i soggetti in questo studio) e PFO (che può causare ictus criptogenetico; 48,9% di tutti i soggetti in questo studio) non erano associati alla prognosi. Studi precedenti non hanno mostrato alcuna associazione tra fibrillazione atriale e prognosi, e nessun rapporto ha indicato un’associazione tra PFO e prognosi.

Il presente studio, che ha utilizzato l’arteriosclerosi dell’arco aortico e PFO come fattori ottenuti da TOE, ha mostrato un’associazione significativa tra grandi placche e prognosi. Un precedente studio autoptico ha riferito che grandi placche (≥ 4 mm) sono state comunemente trovate nell’arco aortico del torace in pazienti con infarto cerebrale di origine sconosciuta. Tuttavia, il nostro studio è il primo a dimostrare che le grandi placche sono legate alla prognosi del paziente dopo infarto cerebrale di origine sconosciuta. L’ispessimento dell’arco aortico toracico (≥4 mm) è una condizione clinica che ha attirato l’attenzione perché ha già dimostrato di essere coinvolto non solo nell’infarto cerebrale di prima volta ma anche nella recidiva dell’infarto cerebrale, con un aumentato rischio di morte.

Anche se i criteri diagnostici per l’embolia aortogena sono stati completamente stabiliti, si ritiene che l’infarto cerebrale sia associato all’arteriosclerosi dell’arco aortico (≥4 mm). Un rapporto ha affermato che con l’ispessimento dell’arteriosclerosi dell’arco aortico e l’aumento delle placche aortiche mobili, è aumentato il numero di infarti multipli che si estendevano significativamente a più regioni vascolari. Fujimoto et al. hanno riferito che l’embolia aortogena, l’embolia cardiogena e l’embolia cerebrale paradossa potrebbero facilmente causare lesioni cerebrali multiple, e che rappresentavano il 20-31% in una serie di 270 pazienti con infarti cerebrali corticali o sottocorticali. Pertanto, è probabile che l’embolia aortogena causi lesioni cerebrali multiple, anche se non possiamo concludere con certezza in questo momento che l’embolia aortogena influenza la prognosi dell’infarto cerebrale di origine sconosciuta.

In uno studio retrospettivo di 486 pazienti trattati con l’attivatore del plasminogeno tissutale in una singola istituzione, i pazienti con embolie cerebrali paradossali avevano una frequenza significativamente inferiore di esiti negativi alla dimissione ospedaliera rispetto ai pazienti con altre forme di infarto cerebrale. Questo studio ha esaminato il trattamento con l’attivatore del plasminogeno tissutale, ma si ritiene generalmente che i pazienti con embolie cerebrali paradossali abbiano una buona prognosi. La ragione di questa convinzione è che i trombi all’interno del sistema venoso profondo possono essere ricchi di fibrina e liberamente solubili nei pazienti con embolie cerebrali paradossali.

Naess et al. hanno riportato che la terapia trombolitica era più efficace nei pazienti con fibrillazione atriale intermittente che in quelli con fibrillazione atriale cronica. È stato suggerito che i trombi potrebbero essersi formati relativamente di recente nei pazienti con fibrillazione atriale intermittente, il che potrebbe aver causato una ricanalizzazione precoce, portando a una buona prognosi a breve termine. Al contrario, un embolo dalla parete aortica è tipicamente una placca aterosclerotica costituita da un pool lipidico, un cappuccio fibroso, cellule muscolari lisce, cellule mononucleate e calcificazioni. In particolare, questi emboli includono un alto contenuto di lipidi, leucociti mononucleari e macrofagi. Pertanto, potrebbe essere difficile ottenere la dissoluzione spontanea e la ricanalizzazione in questo tipo di embolo rispetto ai cosiddetti trombi ricchi di fibrina.

Di Tullio et al. hanno arruolato 209 soggetti senza ictus che avevano più di 50 anni e disponibili a sottoporsi a TOE. Così, il rilevamento incidentale di placche nell’arco aortico o nell’aorta discendente prossimale non era associato a futuri eventi vascolari. Tuttavia, un flusso retrogrado nell’arco aortico distale e nell’aorta discendente può connettersi con l’arteria succlavia sinistra, la carotide sinistra e il tronco brachiocefalico (in questo ordine), causando un colpo embolico in questi territori vascolari. Il grado di flusso retrogrado varia in una popolazione normale ed è aumentato dall’età e dall’insufficienza della valvola aortica. Nel presente studio, che si è concentrato sull’infarto cerebrale di origine sconosciuta, l’ictus embolico potrebbe essere stato indotto da alcune delle AAPs attraverso il flusso retrogrado.

Grandi AAPs ≥4 mm di spessore sono associati a ictus ischemico di causa sconosciuta, recidiva di ictus, e tutti gli eventi vascolari . Le complesse caratteristiche morfologiche delle AAP, comprese le placche aortiche mobili o ulcerate, sono state anche strettamente collegate all’ictus criptogenetico. I numeri di casi di mobilità e ulcerazione erano solo 2 (1,3%) e 7 (4,7%), rispettivamente. Tuttavia, la mobilità e l’ulcerazione possono diventare fattori di rischio per l’insorgenza e la ricorrenza dell’infarto cerebrale. Anche le placche ipoecogene e di forma irregolare possono causare stenosi, ma la loro incidenza varia a seconda dell’esaminatore e dell’apparecchio ecografico utilizzato. Tuttavia, queste placche rappresentano circa il 9% del totale. Quindi, questi casi potrebbero aver influenzato i risultati del presente studio.

Questo studio ha alcune limitazioni. In primo luogo, lo studio era basato su un disegno trasversale, e i soggetti sono stati classificati come aventi una vasta categoria di infarto cerebrale di origine sconosciuta. Un’altra limitazione è che i pazienti con infarto cerebrale di origine sconosciuta in senso convenzionale non sono stati inclusi in questo studio per evitare bias di selezione; potrebbero aver avuto infarti cerebrali causati da fibrillazione atriale e PFO e sono stati intenzionalmente esclusi dal gruppo TOE. Tuttavia, era impossibile evitare un bias di selezione perché non tutti i pazienti sono stati sottoposti a TOE. Poiché questo studio è stato eseguito retrospettivamente, uno studio prospettico caso-controllo potrebbe rispondere alla domanda se l’arteriosclerosi dell’arco aortico contribuisca all’infarto cerebrale di origine sconosciuta (e quindi alla prognosi).

È importante ottenere informazioni sulle AAP utilizzando la TOE, che aiuta a prevedere la prognosi dei pazienti in cui l’infarto cerebrale di origine sconosciuta è diagnosticato all’ammissione. Nonostante queste limitazioni, la TOE è utile per stabilire i criteri diagnostici clinici per le embolie cerebrali aortogene.

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