ArticleAllosteric Regulation of Glycogen Synthase Controls Glycogen Synthesis in Muscle

Glycogen synthase (GS), un enzima chiave nella sintesi del glicogeno, è attivato dallo stimolatore allosterico glucosio-6-fosfato (G6P) e dalla defosforilazione attraverso l’inattivazione della GS chinasi-3 con insulina. L’importanza relativa di questi due meccanismi di regolazione nel controllo della GS non è stabilita, principalmente a causa della complessa interazione tra più siti di fosforilazione ed effettori allosterici. Qui identifichiamo un residuo che gioca un ruolo importante nell’attivazione allosterica di GS da G6P. Abbiamo generato topi knockin in cui la GS muscolare wild-type è stata sostituita da un mutante che non poteva essere attivato da G6P, ma poteva ancora essere attivato normalmente dalla defosforilazione. Abbiamo dimostrato che i topi knockin che esprimono il mutante insensibile al G6P mostrano una sintesi di glicogeno muscolare ridotta del ∼80% dall’insulina e livelli di glicogeno notevolmente ridotti. Il nostro studio fornisce la prova genetica che l’attivazione allosterica di GS è il meccanismo primario con cui l’insulina promuove l’accumulo di glicogeno muscolare in vivo.