Apomorfina

Gli effetti farmacologici dell’analogo naturale dell’aporfina presente nel loto blu (N. caerulea) erano noti agli antichi Egizi e Maya, con la pianta presente negli affreschi delle tombe e associata a riti entheogenici. Si osserva anche nelle vignette erotiche egiziane, suggerendo che erano a conoscenza delle sue proprietà erettogene.

La storia medica moderna dell’apomorfina inizia con la sua sintesi da parte di Arppe nel 1845 dalla morfina e dall’acido solforico, anche se all’inizio fu chiamata sulfomorfide. Matthiesen e Wright (1869) usarono l’acido cloridrico invece dell’acido solforico nel processo, chiamando il composto risultante apomorfina. L’interesse iniziale per il composto fu come emetico, testato e confermato sicuro dal medico londinese Samuel Gee, e per il trattamento delle stereotipie negli animali da cortile. La chiave per l’uso dell’apomorfina come modificatore comportamentale fu la ricerca di Erich Harnack, i cui esperimenti sui conigli (che non vomitano) dimostrarono che l’apomorfina aveva potenti effetti sull’attività dei conigli, inducendo il leccamento, il rosicchiamento e in dosi molto elevate le convulsioni e la morte.

Trattamento dell’alcolismoModifica

L’apomorfina fu una delle prime farmacoterapie usate per l’alcolismo. La cura Keeley (dal 1870 al 1900) conteneva apomorfina, tra gli altri ingredienti, ma i primi rapporti medici del suo uso per più di pura emesi provengono da James Tompkins e Charles Douglas. Tompkins riferì, dopo l’iniezione di 6,5 mg (“un decimo di grano”):

In quattro minuti seguì l’emesi libera, la rigidità lasciò il posto al rilassamento, l’eccitazione alla sonnolenza, e senza ulteriori farmaci il paziente, che prima era stato selvaggio e delirante, si spense in un sonno tranquillo.

Douglas vide due scopi per l’apomorfina:

un parossismo di dipsomania …. in dosi minime è molto più rapidamente efficace nel calmare il desiderio dipsomane rispetto alla stricnina o all’atropina… Quattro o anche 3m della soluzione di solito controlla per alcune ore le richieste incessanti del paziente… quando si sveglia dal sonno dell’apomorfina può ancora chiedere alcol, anche se non è mai così insistente come prima. Di conseguenza può essere necessario ripetere la dose, e anche continuare a darla due o tre volte al giorno. Tali dosi ripetute, tuttavia, non richiedono di essere così grandi: 4 o anche 3m è di solito sufficiente.

Questo uso di piccole dosi continue (1/30 di un grano, o 2,16 mg di Douglas) di apomorfina per ridurre il desiderio di alcol viene qualche tempo prima della scoperta di Pavlov e la pubblicazione dell’idea del “riflesso condizionato” nel 1903. Questo metodo non era limitato a Douglas; il medico irlandese Francis Hare, che lavorava in un sanatorio fuori Londra dal 1905 in poi, usava anche l’apomorfina a basse dosi come trattamento, descrivendola come “il farmaco singolo più utile nella terapia dell’ebbrezza”. Egli scrisse:

Nel sanatorio è usata in tre diversi gruppi di circostanze: (1) nell’ubriachezza maniacale o isterica: (2) durante il parossismo della dipsomania, per fermare il desiderio di alcol; e (3) nell’insonnia essenziale di una varietà speciale… lo stato mentale del paziente è completamente alterato. Può essere sobrio: è libero per il momento da ogni desiderio di alcol. Il desiderio può tornare, tuttavia, e allora è necessario ripetere l’iniezione, può essere più volte a intervalli di qualche ora. Queste iniezioni successive dovrebbero essere abbastanza piccole, da 3 a 6 minuti sono sufficienti. Dosi di queste dimensioni sono raramente emetiche. C’è poco pallore sul viso, una sensazione come l’inizio del mal di mare, forse un leggero malessere con un improvviso abbassamento del desiderio di alcol, seguito da un leggero e breve sonnellino.

Ha anche notato che sembra esserci un pregiudizio significativo contro l’uso di apomorfina, sia per le associazioni del suo nome e i medici sono riluttanti a fare iniezioni ipodermiche agli alcolisti. Negli Stati Uniti, l’Harrison Narcotics Tax Act rese estremamente difficile lavorare con qualsiasi derivato della morfina, nonostante l’apomorfina stessa non fosse un oppiaceo.

Negli anni ’50 il neurotrasmettitore dopamina fu scoperto nel cervello da Kathleen Montagu, e caratterizzato come neurotrasmettitore un anno dopo da Arvid Carlsson, per il quale avrebbe ricevuto il premio Nobel. A. N. Ernst scoprì poi nel 1965 che l’apomorfina era un potente stimolante dei recettori della dopamina. Questo, insieme all’uso di compresse sublinguali di apomorfina, portò ad un rinnovato interesse nell’uso dell’apomorfina come trattamento dell’alcolismo. Una serie di studi sull’apomorfina non emetica nel trattamento dell’alcolismo sono stati pubblicati, con risultati per lo più positivi. Tuttavia, c’era poca conseguenza clinica.

Malattia di ParkinsonModifica

L’uso di apomorfina per trattare “le scosse” è stato suggerito per la prima volta da Weil in Francia nel 1884, anche se apparentemente non perseguito fino al 1951. Il suo uso clinico è stato riportato per la prima volta nel 1970 da Cotzias et al., anche se le sue proprietà emetiche e la sua breve emivita hanno reso impraticabile l’uso orale. Uno studio successivo ha scoperto che la combinazione del farmaco con l’antiemetico domperidone migliorava significativamente i risultati. La commercializzazione di apomorfina per il morbo di Parkinson ha seguito il suo uso di successo in pazienti con fluttuazioni motorie refrattarie utilizzando iniezioni di salvataggio intermittenti e infusioni continue.

Terapia di avversioneModifica

La terapia di avversione nell’alcolismo ha avuto le sue radici in Russia nei primi anni ’30, con i primi documenti di Pavlov, Galant e Sluchevsky e Friken, e sarebbe rimasto un ceppo nel trattamento sovietico di alcolismo fino al 1980. Negli Stati Uniti un devoto particolarmente notevole fu il dottor Voegtlin, che tentò una terapia di avversione usando l’apomorfina nella metà e fine degli anni 30. Tuttavia, trovò l’apomorfina meno capace di indurre sentimenti negativi nei suoi soggetti rispetto alla più forte e sgradevole emetina.

Nel Regno Unito, tuttavia, la pubblicazione del documento di J Y Dent (che in seguito curò Burroughs) del 1934 “Apomorphine in the treatment of Anxiety States” stabilì il metodo principale con cui l’apomorfina sarebbe stata usata per trattare l’alcolismo in Gran Bretagna. Il suo metodo in quell’articolo è chiaramente influenzato dall’idea allora inedita dell’avversione:

Gli viene data la sua bevanda preferita, e la sua marca preferita di quella bevanda… La prende più forte di quella che gli è abituale… La piccola dose di apomorfina, un ventesimo di grano, gli viene ora data per via sottocutanea nella coscia, e gli viene detto che starà male in un quarto d’ora. Un bicchiere di whisky e acqua e una bottiglia di whisky sono lasciati al suo capezzale. Alle sei (quattro ore dopo) viene nuovamente visitato e lo stesso trattamento viene nuovamente somministrato… All’infermiera viene detto in confidenza che se non beve, un quarantesimo di un grano di apomorfina deve essere iniettato durante la notte alle nove, all’una e alle cinque, ma che se beve l’iniezione deve essere fatta subito dopo aver bevuto e può essere aumentata a intervalli di due ore. La mattina, verso le dieci, gli si dà di nuovo uno o due bicchieri di whisky e acqua… e gli si inietta di nuovo un ventesimo di grano di apomorfina… Il giorno dopo gli è permesso di mangiare quello che vuole, può bere tutto il tè che vuole… Sarà abbastanza forte per alzarsi e due giorni dopo lascia la casa.

Tuttavia, già nel 1934 era sospettoso dell’idea che il trattamento fosse un puro riflesso condizionato – “anche se il vomito è uno dei modi in cui l’apomorfina fa rivivere il paziente, non credo che sia il suo principale effetto terapeutico”. – e nel 1948 scrisse:

Sono ormai venticinque anni che ho iniziato a trattare casi di ansia e alcolismo con l’apomorfina, e ho letto il mio primo articolo davanti a questa Società quattordici anni fa. Fino ad allora avevo pensato, e purtroppo l’ho detto nella mia relazione, che la virtù del trattamento stava nel riflesso condizionato di avversione prodotto nel paziente. Questa affermazione non è nemmeno una mezza verità… Sono stato costretto a concludere che l’apomorfina ha qualche azione ulteriore rispetto alla produzione di un vomito.

Questo ha portato al suo sviluppo di metodi a basso dosaggio e non avversivi, che avrebbero ispirato una prova positiva del suo metodo in Svizzera da parte del dottor Harry Feldmann e più tardi test scientifici negli anni ’70, qualche tempo dopo la sua morte. Tuttavia, l’uso dell’apomorfina nella terapia di avversione era sfuggito all’alcolismo, con il suo uso per trattare l’omosessualità che ha portato alla morte di un capitano dell’esercito britannico Billy Clegg HIll nel 1962, contribuendo a cementare la sua reputazione come un farmaco pericoloso utilizzato principalmente in terapie comportamentali arcaiche.

Dipendenza da oppioidiEdit

Nella sua deposizione: Testimony Concerning a Sickness nell’introduzione alle edizioni successive di Naked Lunch (pubblicato per la prima volta nel 1959), William S. Burroughs scrisse che il trattamento con apomorfina era l’unica cura efficace per la dipendenza da oppioidi che aveva incontrato:

La cura con apomorfina è qualitativamente diversa dagli altri metodi di cura. Li ho provati tutti. Riduzione breve, riduzione lenta, cortisone, antistaminici, tranquillanti, cure per il sonno, tolserolo, reserpina. Nessuna di queste cure è durata oltre la prima occasione di ricaduta. Posso dire che non sono mai stato curato metabolicamente fino a quando ho preso la cura apomorfina… Il medico, John Yerbury Dent, mi spiegò che l’apomorfina agisce sul cervello posteriore per regolare il metabolismo e normalizzare il flusso sanguigno in modo tale che il flusso enzimatico della dipendenza viene distrutto in un periodo di quattro o cinque giorni. Una volta che il cervello posteriore è regolato, l’apomorfina può essere interrotta e usata solo in caso di ricaduta.

Prosegue lamentando il fatto che, al momento della sua scrittura, poca o nessuna ricerca è stata fatta sull’apomorfina o variazioni del farmaco per studiare i suoi effetti sulla cura della dipendenza, e forse la possibilità di mantenere gli effetti positivi, eliminando l’effetto collaterale del vomito.

Nonostante le sue affermazioni per tutta la vita, Burroughs non ha mai veramente curato la sua dipendenza ed è tornato a usare oppiacei entro anni dalla sua “cura” con l’apomorfina. Tuttavia, ha insistito sull’efficacia dell’apomorfina in diverse opere e interviste.