Aploinsufficienza

L’aploinsufficienza può verificarsi in diversi modi. Una mutazione nel gene può aver cancellato il messaggio di produzione. Una delle due copie del gene può mancare a causa di una delezione. Il messaggio o la proteina prodotta dalla cellula può essere instabile o degradata dalla cellula.

Un gene aploinsufficiente è descritto come se avesse bisogno che entrambi gli alleli siano funzionali per esprimere il tipo selvaggio. Non si può descrivere una mutazione come aploinsufficiente; invece, si può descrivere un gene come aploinsufficiente se una mutazione in quel gene causa una perdita di funzione e se il fenotipo di perdita di funzione è ereditato in modo recessivo rispetto all’allele wild-type.

L’alterazione del dosaggio del gene, che è causato dalla perdita di un allele funzionale, è anche chiamato insufficienza allelica. Un esempio di questo è visto nel caso della sindrome di Williams, un disordine del neurosviluppo causato dall’aploinsufficienza dei geni a 7q11.23. L’aploinsufficienza è causata dalla variazione del numero di copie (CNV) di 28 geni che ha portato alla delezione di ~1,6 Mb. Questi geni sensibili al dosaggio sono vitali per il linguaggio umano e la cognizione costruttiva.

Un altro esempio è l’aploinsufficienza della trascrittasi inversa telomerasi che porta all’anticipazione nella discheratosi congenita autosomica dominante. Si tratta di un raro disordine ereditario caratterizzato da manifestazioni cutanee anomale, che si traduce in insufficienza midollare, fibrosi polmonare e una maggiore predisposizione al cancro. Una mutazione nulla nel motivo D del dominio della trascrittasi inversa della proteina telomerasi, hTERT, porta a questo fenotipo. Così il dosaggio della telomerasi è importante per mantenere la proliferazione dei tessuti.

Una variazione di aploinsufficienza esiste per le mutazioni nel gene PRPF31, una causa nota di retinite pigmentosa autosomica dominante. Ci sono due alleli wild-type di questo gene – un allele ad alta espressività e un allele a bassa espressività. Quando il gene mutante è ereditato con un allele ad alta espressività, non c’è alcun fenotipo di malattia. Tuttavia, se vengono ereditati un allele mutante e un allele a bassa espressività, i livelli della proteina residua scendono al di sotto di quelli richiesti per la funzione normale, e il fenotipo della malattia è presente.

La variazione del numero di copie (CNV) si riferisce alle differenze nel numero di copie di una particolare regione del genoma. Questo porta ad avere troppi o troppo pochi geni sensibili al dosaggio. I riarrangiamenti genomici, cioè delezioni o duplicazioni, sono causati dal meccanismo di ricombinazione omologa non allelica (NAHR). Nel caso della sindrome di Williams, la microdelezione comprende il gene ELN. L’emizigosi dell’elastina è responsabile della stenosi aortica sopravalvolare, l’ostruzione nel deflusso ventricolare sinistro del sangue nel cuore.