Antagonisti dell’aldosterone nell’ipertensione e nell’insufficienza cardiaca

Lo spironolattone, un antagonista competitivo del recettore dell’aldosterone (ARA), è stato tradizionalmente il trattamento di prima scelta nell’iperaldosteronismo idiopatico (IHA) e nella gestione preoperatoria dell’adenoma che produce aldosterone (APA). Lo spironolattone è parzialmente assorbito, è ampiamente metabolizzato principalmente dal fegato e le sue proprietà terapeutiche sono attribuibili al metabolita attivo canrenone. A dosi terapeutiche da 25 a 400 mg al giorno, lo spironolattone controlla efficacemente la pressione sanguigna e l’ipokaliemia nella maggior parte dei casi. Gli effetti collaterali endocrini sono spesso associati e consistono principalmente in ginecomastia, diminuzione della libido e impotenza nell’uomo e irregolarità mestruali nelle donne. Anche il canrenone e il sale K+ del canrenoato sono in uso clinico: evitano la formazione di prodotti intermedi ad azione antiandrogenica e progestativa, con una conseguente minore incidenza di effetti collaterali. Inoltre, un composto ARA selettivo relativamente nuovo (eplerenone) con affinità ridotta per i recettori degli androgeni e del progesterone, è attualmente in fase di sperimentazione clinica. Nell’ipertensione essenziale l’aldosterone può contribuire all’ipertensione e aumenta l’incidenza dell’ipertrofia miocardica e degli eventi cardiovascolari. D’altra parte, l’inibizione del sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone (RAAS) è associata a una diminuzione della pressione sanguigna, con una regressione dell’ipertrofia ventricolare sinistra e una riduzione del danno agli organi bersaglio. Così, gli ARA sono stati proposti come trattamento complementare associato agli ACE-inibitori e agli antagonisti del recettore dell’angiotensina. L’aldosterone è anche noto per svolgere un ruolo importante nella fisiopatologia dell’insufficienza cardiaca congestizia (CHF). Evidenze in vitro e in vivo suggeriscono che l’aldosterone promuove la fibrosi miocardica. Questo effetto riflette le azioni dirette, extra-epiteliali di aldosterone attraverso il MR cardiaco che sono contrastati da ARAs in modelli animali. Il RAAS è cronicamente attivato nell’insufficienza cardiaca. I diuretici non risparmiatori di potassio stimolano ulteriormente il RAAS e causano ipokaliemia. Pertanto, l’uso degli ARA nell’insufficienza cardiaca è stato inizialmente proposto per correggere la deplezione di potassio e magnesio. Attualmente gli ARA sono indicati nella gestione dell’iperaldosteronismo primario, negli stati edematosi nei pazienti con CHF, nella cirrosi epatica accompagnata da edema e ascite, nell’ipertensione essenziale e negli stati ipokaliemici. La sua indicazione come terapia aggiuntiva dell’insufficienza cardiaca è attualmente in fase di studio. Infatti, è noto che anche alte dosi di ACE-inibitori possono non sopprimere completamente il RAAS; la “fuga” di aldosterone può avvenire attraverso meccanismi non angiotensina II dipendenti. L’aggiunta di spironolattone a un ACE inibitore causa una marcata diuresi e un miglioramento sintomatico. Negli ultimi anni, lo studio RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) è stato organizzato per esplorare l’efficacia della terapia combinata con spironolattone e ACE inibitore in pazienti con CHF, classe III o IV NYHA. Lo studio è stato interrotto 18 mesi prima perché i risultati erano così statisticamente e clinicamente significativi che non sarebbe stato etico continuare lo studio. È stata riportata una diminuzione del 30% della mortalità e dell’ospedalizzazione per cause cardiache nel gruppo trattato con spironolattone rispetto al gruppo placebo.