Andrew B. Nobel

La variazione genetica in una popolazione è comunemente studiata attraverso l’analisi dei polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs), che sono varianti genetiche che si verificano in siti specifici nel genoma. L’analisi del tratto quantitativo di espressione (eQTL) cerca di identificare le varianti genetiche che influenzano l’espressione di uno o più geni: una coppia gene-SNP per la quale l’espressione del gene è associata alla configurazione allelica dello SNP è definita eQTL. L’identificazione di eQTL ha dimostrato di essere un potente strumento nello studio e nella comprensione delle malattie nell’uomo e in altre popolazioni.

Utilizzando i moderni array di genotipi ed espressione, una tipica analisi eQTL può coinvolgere milioni di SNP e decine di migliaia di geni, rendendo il calcolo e i test multipli delle sfide chiave. Anche le analisi eQTL locali (cis) che limitano l’attenzione ai geni e agli SNP vicini possono coinvolgere decine di milioni di coppie gene-SNP. Il nostro lavoro iniziale sull’analisi eQTL ha affrontato il calcolo veloce delle statistiche di associazione in popolazioni omozigoti, e i successivi test. Attualmente stiamo studiando l’uso di metodi di test iterativi per aumentare la potenza delle analisi eQTL complete (trans). A complemento dei test eQTL, abbiamo recentemente sviluppato un semplice modello log-of-lineare per valutare la dimensione dell’effetto di un eQTL, un problema importante che non ha ricevuto molta attenzione sistematica in letteratura.

Ad oggi, la maggior parte degli studi eQTL ha considerato gli effetti della variazione genetica sull’espressione all’interno di un singolo tessuto (in genere il sangue). Un importante passo successivo è l’analisi simultanea di eQTL in più tessuti. L’analisi multitessuto ha il potenziale di migliorare i risultati degli studi eQTL su un singolo tessuto prendendo in prestito la forza tra i tessuti, e di affrontare domande biologiche fondamentali sulla natura e l’origine delle differenze tra i tessuti. Una caratteristica importante degli studi su tessuti multipli è che uno SNP può essere associato all’espressione di un gene in alcuni tessuti, ma non in altri. Lavorando con il NIH Genotype-Tissue Expression (GTEx) Consortium, abbiamo sviluppato una procedura empirica Bayes, chiamata MT-eQTL, per l’analisi eQTL multitessuto. La procedura, che è in grado di testare modelli complessi di associazione attraverso più tessuti, era uno dei due metodi usati per testare gli eQTL nel recente articolo del Consorzio su Science. La procedura MT-eQTL è limitata a nove o dieci tessuti, ma attualmente stiamo lavorando su estensioni che scaleranno fino a venti o trenta tessuti.