Agente emostatico
2.2.2 Sigillante di fibrina
Il sigillante di fibrina è un agente emostatico attualmente approvato dalla FDA in forma liquida a due componenti. L’agente commerciale consiste di trombina umana concentrata e fibrinogeno umano con tracce di Fattore XIII e calcio che, quando combinati, fanno sì che il fibrinogeno venga scisso e reticolato per produrre fibrina. La fibrina è stabilizzata dall’aggiunta di aprotinina bovina. Il processo di polimerizzazione è rapido ed è influenzato dalla concentrazione di trombina. Più alta è la concentrazione di trombina, più rapida è la polimerizzazione. Il prodotto commerciale approvato dalla FDA è ora ampiamente disponibile negli Stati Uniti (Tisseel VH, Baxter Healthcare, Glendale, CA e Hemaseel APR, Haemacure Corporation, Sarasota, FL). Entrambi i componenti di fibrinogeno e trombina sono derivati da fonti di plasma umano in pool ottenute da donatori accuratamente selezionati e testati per ridurre il potenziale rischio di trasmissione di malattie virali. Inoltre, i materiali sono trattati con tecniche che includono la pastorizzazione a caldo e l’ultrafiltrazione per rimuovere le particelle virali. L’aprotinina bovina è stata aggiunta a questo sigillante di fibrina commerciale per ridurre la fibrinolisi e stabilizzare i componenti. La normale degradazione biologica del sigillante di fibrina avviene per fibrinolisi e gli antifibrinolitici come l’aprotinina sono utilizzati per modificare il tasso di degradazione. Il calcio viene aggiunto alla miscela per fungere da catalizzatore e migliorare la reazione di polimerizzazione.
Questo adesivo tissutale bicomponente richiede una refrigerazione con regolazione della temperatura di 2-4°C. Per poter utilizzare il materiale durante un intervento chirurgico, il fibrinogeno e la trombina, che sono forniti come polveri liofilizzate, devono essere ricostituiti con una soluzione salina contenente cloruro di calcio e aprotinina bovina. L’intero processo di scongelamento, miscelazione e ricostituzione dei componenti richiede circa 20 minuti ed è solitamente una funzione svolta dal personale della sala operatoria. Per completare nel modo più efficace questo processo, i distributori commerciali forniscono uno speciale dispositivo di riscaldamento e miscelazione che facilita la preparazione.
Nel 1998, la FDA ha approvato il sigillante di fibrina per tre indicazioni specifiche. Queste comprendono l’emostasi al momento delle operazioni di chirurgia cardiaca (Fig. 2) e al momento delle procedure operative per il trattamento del trauma splenico. L’applicazione del sigillante di fibrina, che consiste in normali componenti biologici nella cascata di coagulazione del corpo, crea un coagulo localizzato che migliora ulteriormente la capacità di coagulazione intrinseca. Anche se approvato solo per queste specifiche indicazioni emostatiche, il sigillante di fibrina è utile come emostatico in un’ampia varietà di situazioni cliniche off-label. Queste includono applicazioni come l’emostasi per il trauma o la resezione del fegato, anastomosi vascolari, tonsillectomia, sostituzione delle articolazioni periferiche, estrazioni dentarie e sbrigliamento delle ustioni.
Fig. 2. C’è una curva di apprendimento associata all’uso del sigillante di fibrina e i dispositivi di applicazione che vengono utilizzati per applicare l’agente possono influenzare significativamente l’efficacia emostatica. Gli applicatori producono una miscela di fibrinogeno e trombina. Il dispositivo disponibile per l’applicazione lineare dell’adesivo tissutale utilizza un porta siringa doppio che è in grado di erogare manualmente i componenti attraverso un ago smussato di calibro 19. Questo dispositivo è particolarmente utile per applicare il sigillante di fibrina a linee di sutura localizzate. Le unità di spruzzatura ad aria compressa di recente introduzione consentono un’efficace aerosolizzazione di piccole gocce di componenti adesivi per l’applicazione su un’ampia superficie. Questo permette una distribuzione e una miscelazione particolarmente efficace degli agenti e può anche ridurre i costi utilizzando in modo più efficiente una quantità limitata di adesivo per coprire una vasta regione di tessuto.
Per impiegare il sigillante di fibrina come agente emostatico efficace, è auspicabile applicarlo su un campo asciutto. Poiché il sigillante di fibrina è attualmente applicato come un liquido che polimerizza in una forma solida, è meglio applicarlo quando il sanguinamento attivo è ridotto. Altrimenti, il sanguinamento attivo può lavare via il sigillante di fibrina liquido prima che possa polimerizzare. Tali situazioni di emorragia a tasso ridotto si verificano, ad esempio, quando un’estremità è sotto il controllo del laccio emostatico in chirurgia ortopedica o quando i morsetti vascolari sono in posizione durante una procedura di innesto di bypass o quando un morsetto aortico a croce è in posizione durante operazioni di chirurgia cardiaca. Tutte queste situazioni creano l’opportunità di migliorare l’emostasi usando il sigillante di fibrina quando il sanguinamento attivo è minimo. In queste situazioni il sigillante di fibrina polimerizza completamente in un periodo di 2-3 minuti. Dopo che la polimerizzazione è completa, il laccio emostatico può essere rilasciato, i morsetti vascolari possono essere rimossi, o il morsetto trasversale aortico può essere aperto consentendo il ritorno del flusso sanguigno attivo. Poiché il sigillante di fibrina si è polimerizzato in un campo privo di sangue, è estremamente efficace nel mantenere il controllo del sanguinamento. La ripressurizzazione dei vasi sanguigni in questa situazione di solito non provoca un ritorno del sanguinamento. Chiaramente tali applicazioni richiedono un’anticipazione da parte del chirurgo che può notare che i tessuti sono fragili e potenzialmente soggetti a sanguinamento o che una procedura chirurgica estremamente complessa è stata eseguita in un paziente coagulopatico che può richiedere un ulteriore supporto emostatico.
Tuttavia, non è sempre possibile per il chirurgo anticipare quando può verificarsi un sanguinamento attivo o quando può essere necessario un emostato locale. Se si verifica un’emorragia capillare localizzata, non c’è dubbio che lo spray sigillante di fibrina può essere efficace per controllare un piccolo trasudamento arterioso o venoso dai capillari. Tuttavia, se si verifica un’emorragia significativa più rapida, in particolare in un ambiente arterioso, devono essere impiegate altre tecniche. Una sutura rimane il mezzo migliore per controllare tale emorragia. Se invece l’emorragia non è suturabile, il sigillante di fibrina può ancora avere un valore clinico. Il modo migliore per utilizzare il sigillante di fibrina in una situazione di sanguinamento attivo è quello di combinarlo con una spugna di supporto. La spugna permetterà al liquido sigillante di fibrina di essere consegnato al sito di sanguinamento senza che il sigillante liquido sia lavato via dal sanguinamento attivo. In particolare, la spugna di cellulosa o collagene può essere imbevuta inizialmente di fibrinogeno e poi la componente di trombina del sigillante di fibrina viene aggiunta al lato della spugna da applicare al sito di sanguinamento appena prima dell’applicazione. La spugna con il sigillante attivo viene poi tenuta in posizione con una pressione manuale sul sito di sanguinamento attivo. Finché l’emorragia può essere controllata con la pressione in questo modo, l’emostasi sarà raggiunta dopo 2-3 minuti di polimerizzazione dell’adesivo. Ovviamente, tuttavia, se l’emostasi non può essere raggiunta usando la pressione manuale sulla spugna di supporto, 2-3 minuti di pressione non porteranno all’emostasi. Anche se il sigillante di fibrina liquido inizia a polimerizzare rapidamente in un periodo di 20-30 s, il processo di polimerizzazione completa continua per un certo numero di minuti. Il metodo della spugna portante per l’uso del sigillante di fibrina può essere un modo particolarmente efficace di trattare l’emorragia attiva in un’ampia varietà di situazioni cliniche.
Il vantaggio della forma commerciale di sigillante di fibrina introdotta di recente è che è ora disponibile una forma altamente concentrata di trombina e fibrinogeno umano che è stato inattivato viralmente e combinato con un antifibrinolitico. Come notato in precedenza, la trasformazione del sigillante di fibrina da una forma liquida a una gelatina solida richiede circa da 30 s a 3 min ed è influenzata dal grado di miscelazione nel dispositivo di applicazione. La concentrazione di trombina è un fattore determinante per la velocità di questa reazione ed è attualmente di 500 UI/ml nel prodotto commerciale. La concentrazione di fibrinogeno, che influenza la forza di adesione interna dell’adesivo tissutale, è di 75-115 mg/ml. I distributori forniscono una varietà di scelte di volume tra cui kit con 1, 2 e 5 millilitri di ciascun componente. Il prodotto finale di sigillante di fibrina costa circa 75-100 dollari al ml.
Prima del maggio del 1998, quando il prodotto commerciale è stato approvato dalla FDA negli Stati Uniti, i chirurghi di questo paese formavano il sigillante di fibrina usando la trombina bovina topica, che è un prodotto disponibile in commercio, insieme al fibrinogeno concentrato ottenuto più spesso dalla banca del sangue. Il crioprecipitato standard della banca del sangue è una buona fonte di fibrinogeno concentrato. Anche il fibrinogeno concentrato può essere ottenuto in un processo di crioprecipitazione dal sangue del paziente stesso o da plasma obsoleto che è privo di fattori di coagulazione instabili. Il vantaggio di quest’ultima metodologia è che evita uno spreco di fattori di coagulazione instabili che sono presenti nel crioprecipitato e sono mezzi preziosi per invertire le coagulopatie nei pazienti che richiedono fattori di coagulazione sistemici. Il plasma scaduto trattato con un processo di congelamento/scongelamento, d’altra parte, crea fibrinogeno concentrato, un fattore di coagulazione stabile. Tale metodo evita lo spreco di preziosi fattori di coagulazione instabili mentre produce ancora fibrinogeno concentrato. Così il crioprecipitato tradizionale può essere conservato per i pazienti che richiedono fattori di coagulazione instabili trasferibili. Le concentrazioni di fibrinogeno ottenute con le tecniche delle banche del sangue variano tra 15 e 35 mg/ml. Questo è significativamente inferiore a quello ottenibile nel prodotto commerciale e può ridurre la forza della forma finale del sigillante di fibrina. Per utilizzare il fibrinogeno concentrato prodotto dalla banca del sangue per creare il sigillante, si richiede anche la trombina bovina topica disponibile in commercio. Al momento, nessun prodotto di trombina umana stand-alone è disponibile negli Stati Uniti. Quindi un prodotto bovino è l’unica fonte disponibile di trombina concentrata. La coagulopatia è una complicazione raramente riportata come risultato della formazione di anticorpi ai fattori di coagulazione umani che può verificarsi a causa dell’uso di trombina bovina.
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