When Good Bugs Go Bad: Epidemiológia és antimikrobiális rezisztenciaprofilok a Corynebacterium striatum, egy újonnan megjelenő multirezisztens, opportunista kórokozóról

Megbeszélés

Bár a coryneformákat általában a bőr és a nyálkahártya felszíneinek komensereinek tekintik, egyes fajok specifikus betegségmegnyilvánulásokhoz társulnak. A következőkben az újonnan megjelenő multidrog-rezisztens kórokozó, a C. striatum epidemiológiáját és antimikrobiális rezisztenciaprofilját ismertetjük.

A C. striatum gyakori előfordulása légúti mintákban, különösen monomikrobiális légcsőaspirátumokban, alátámasztja a korábbi tanulmányokat, amelyek szerint a C. striatum újonnan megjelenő légúti kórokozó (1, 20, 27). A légcsőaspirátumokhoz való specifikus társulás a fokozott biofilmtermeléssel magyarázható, amely lehetővé teszi, hogy a szervezet megtapadjon az endotracheális intubációhoz használt eszközökön, ezt a mechanizmust Souza és munkatársai (20) vizsgálták. A korábbi tanulmányokhoz hasonlóan a C. striatumot számos más mintatípusból, többek között szövetekből, sebekből, bal kamrai asszisztens eszközökből és vértenyészetekből is gyakran izolálták. Figyelemre méltó, hogy a pozitív vérminták többségét perifériás helyekről gyűjtötték, nem pedig központi vezetékekből, ami arra utal, hogy bár a C. striatum okozhatja az endovaszkuláris eszközök fertőzését, nem feltétlenül ez az egyetlen tényező, amely hozzájárul a bakterémia kialakulásához. Ezen túlmenően eredményeink azt mutatják, hogy a C. striatum más típusú klinikai mintákból izolálható, mint más bőrkísérő baktériumok, például koaguláz-negatív Staphylococcus spp, ami felveti annak lehetőségét, hogy a C. striatum a seb-, szövet- és csontfertőzésekre való hajlamát tekintve eltérhet néhány más, a normál bőrflóra összetevőjének tekintett baktériumtól.

A C. striatum izolátumoknak a két kereskedelmi forgalomban kapható MALDI-TOF MS azonosító rendszer (Bruker MS és Vitek MS) azonosítási eredményeinek összehasonlítása során megfigyeltük, hogy a két rendszer hasonlóan teljesít a C. striatum azonosításában. Ezzel szemben a RapID CB Plus fenotípusos azonosító rendszerrel néhány téves azonosítást figyeltünk meg. Vizsgálatunk során megfigyeltük, hogy a RapID CB Plus tévesen azonosította a C. simulans-t C. striatumként, és ezt korábban már leírták (28). Ez talán nem meglepő, mivel e két organizmus 98%-os 16S rRNS génszekvencia-homológiával rendelkezik, és biokémiai szempontból nagyon hasonló. Valójában a “simulans” fajnév onnan származik, hogy ez a szervezet “hasonló” a C. striatumhoz. A vizsgálatunkban szereplő két C. simulans izolátum alapján azonban ezek a hasonlóságok nem terjednek ki az antibiotikum-rezisztencia profilokra. Éles ellentétben a C. striatum széleskörű antibiotikum-rezisztenciájával, az ebben a vizsgálatban szereplő mindkét C. simulans izolátum érzékeny volt az összes vizsgált antibiotikumra. Bár a C. simulans antibiotikum-érzékenységi mintázatát nem jól jellemezték az irodalomban, Cazanave és munkatársai korábban leírtak egy C. simulans protézisízületi izolátumot, amely érzékeny volt a penicillinre és a vankomicinre (29). Eredményeink azt sugallják, hogy a fenotípusos azonosítási módszerekre támaszkodó laboratóriumoknak figyelembe kell venniük a lehetséges téves azonosítás lehetőségét, ha egy C. striatum izolátumot antimikrobiális szerekre széles körben érzékenynek találnak, és alternatív azonosítási módszert kell keresniük. Bár a C. tuberculostearicum C. striatumként való téves azonosítását a RapID CB Plus segítségével nem írták le külön, más kutatók a C. tuberculostearicum téves azonosításának magas arányát mutatták ki, hasonlóan más Corynebacterium spp. esetében (30). A C. striatum téves azonosítása C. tuberculostearicumként elkerülhető a kolónia morfológiájának gondos megfigyelésével, amelynek a C. striatum esetében nagynak (nem lipofil), a C. tuberculostearicum esetében pedig kicsinek (lipofil) kell lennie (30).

A C. striatum számos általánosan használt, Gram-pozitív hatású antibiotikummal szembeni rezisztenciáját leíró eredményeink összhangban vannak a C. striatum rezisztenciájára vonatkozó más, közelmúltbeli felmérésekkel (23, 31). Számos közelmúltbeli tanulmány vizsgálta a ceftarolin hatékonyságát a ritkán izolált Gram-pozitív organizmusok, köztük a C. striatum esetében (32, 33). Sader és munkatársai a ceftarolin hatékonyságát vizsgálták 19, 2008 és 2011 között izolált Corynebacterium sp. klinikai mintán, amelyek közül nyolcat C. striatumként azonosítottak (32). A vizsgálat a ceftarolin eltérő hatékonyságát (MIC50, 0,5 μg/ml; MIC90, >32 μg/ml) találta a Corynebacterium spp. között, bár a vizsgálók nem közölték kifejezetten a C. striatumra vonatkozó érzékenységi eredményeket. Egy másik, 2013-ban Goldstein és munkatársai által közzétett tanulmány hasonló eredményeket mutatott (33). Goldstein és munkatársai a ceftarolin hatékonyságát vizsgálták az előző 11 év diabéteszes láb sebeiből izolált organizmusokban. Sader és munkatársaihoz hasonlóan ezek a szerzők is 36 Corynebacterium spp-t vizsgáltak, amelyek közül 10-et C. striatumként azonosítottak, és a Corynebacterium spp. körében eltérő aktivitást mutattak ki a ceftarolin ellen (MIC50, 0,125 μg/ml; MIC90, 2 μg/ml), bár nem számoltak be kifejezetten a C. striatum izolátumokra vonatkozó aktivitásról. A C. striatum specifikusan a ceftarolinnal szembeni csaknem általános rezisztenciára vonatkozó megállapításaink magyarázatot adhatnak a Corynebacterium spp. vegyes populációinak rezisztenciavizsgálatakor megfigyelt változatos rezisztenciára. Eredményeink arra utalnak, hogy a C. striatum fertőzés esetén a ceftarolin valószínűleg nem jelent életképes terápiás lehetőséget. Feltételezésünk szerint ez a rezisztencia a penicillinkötő fehérjék módosulásának köszönhető.

A mi vizsgálatunk az első, amely in vitro telavancin-aktivitást mért a C. striatum törzsek nagy gyűjteményével szemben. Bár a telavancin és a C. striatum esetében nem léteznek értelmezési kritériumok, a 0,125 μg/ml MIC90 értéket Staphylococcus fajok esetében érzékenynek értelmeznénk (34). Bár további vizsgálatokra van szükség az in vitro érzékenységi adatok és a klinikai válasz közötti kapcsolat alátámasztásához, a telavancin életképes terápiás lehetőséget jelenthet a C. striatum fertőzésben.

A daptomicinrezisztencia gyors kialakulása a C. striatum egyes törzsei esetében ismert jelenség; egy korábbi publikáció ezt a jelenséget a fogékony C. striatum izolátumok körülbelül 58%-ánál (7/12) mutatta ki (16). Vizsgálatunkban azt találtuk, hogy a fogékony C. striatum izolátumok 100%-a (48/48) mutatta ezt a fenotípust, ami azt mutatja, hogy a daptomicinrezisztencia kialakulása gyakori. Továbbá korábbi vizsgálatok kimutatták, hogy ez egy stabil fenotípus, és hogy ezek az izolátumok legalább 10 sorozatos passzázs után is rezisztensek maradhatnak a daptomicinnel szemben (16). Összességében ezek az adatok azt sugallják, hogy óvatosan kell eljárni, amikor ezt a gyógyszert a C. striatum fertőzések kezelésére használják, még azon izolátumok esetében is, amelyek kezdetben in vitro érzékenységet mutatnak.

Bár finom, és valószínűleg a MIC-vizsgálat hibahatárán belül van, a daptomicinnel való inkubációt követően a vancomycin MIC-értékek emelkedésének fenotípusa érdekes, és korábban nem írták le C. striatum esetében. Azonban hasonló jelenséget írtak le, amikor a Staphylococcus aureus izolátumokat vancomycinnek teszik ki, ami sejtfal megvastagodással járó fenotípust és mind a vancomycin, mind a daptomicin megemelkedett MIC értékét eredményezi (35). Érdekes módon a telavancin esetében ezzel ellentétes hatást figyeltünk meg.

Sok publikált tanulmány szerint a multidrog-rezisztens C. striatum jelenléte a környezetben egy specifikus törzs klonális terjedésének eredménye. Egy 2009-es olaszországi esetsorozat 36 törzset vizsgált, amelyeket három kórházból izoláltak 3 év alatt (9). Ez a csoport pulzálómezős gélelektroforézis segítségével kimutatta, hogy valamennyi izolátum egyetlen klónból származik, amely több antibiotikum-rezisztenciát biztosító gént tartalmaz. Egy másik, 2013-ban Brazíliában végzett tanulmány 15 különálló, légcsőaspirátumokból izolált C. striatum izolátumot vizsgált klonalitás szempontjából (27). Impulzusmező-gélelektroforézist alkalmazva ez a csoport kimutatta, hogy a legtöbb multidrog-rezisztens izolátum egyetlen klónhoz tartozott, amely a biofilmek létrehozására való fokozott képesség miatt terjedhetett el (20). Ezek az eredmények eltérnek a jelenlegi vizsgálatunk eredményeitől, amelyek a C. striatum fertőzés epidemiológiáját írják le egy nem járványkitöréses környezetben. Bár egy domináns törzstípust mutattunk ki, az izolátumok közel fele (41/85 ) 12 más törzstípus között oszlott meg. A rezisztencia fenotípus nem csak a domináns klónra volt jellemző, mivel az elemzésbe bevont C. striatum izolátumok többsége multirezisztens volt. Továbbá úgy tűnt, hogy a klonalitás nem volt felelős a fertőzés típusára vagy a specifikus antimikrobiális szerekkel szembeni rezisztenciaprofilra vonatkozó tendenciákért.

Vizsgálatunk erőssége a mérete és időbeli kiterjedése, ami megkönnyíti az epidemiológia és az antimikrobiális rezisztenciaprofilok vizsgálatát. További erősségeink közé tartozik az átfogó érzékenységi vizsgálati adatok rendelkezésre állása és a daptomicin-rezisztencia kialakulásának lehetőségének értékelése az izolátumok nagyszámú mintája körében. Végezetül törzstipizálási adataink azt mutatják, hogy ezeket az eredményeket nem egyetlen klón terjedése határozza meg, és így a C. striatum általános jellemzőit képviselhetik. Vizsgálatunkat korlátozza az a tény, hogy retrospektív, egyközpontú vizsgálatról van szó; így az eredmények nem biztos, hogy általánosíthatók más körülményekre. Továbbá, bár a bevont C. striatum izolátumokat a helyszín és a szervezet dominanciája alapján jelentettük, jelenlétük nem feltétlenül igazolja a patogenitást. Végül a MIC-meghatározást csak egy módszerrel végezték el. Az eredmények megerősítése, különösen a vankomicin MIC-értékek daptomicin expozíciót követő eltolódása egy második módszerrel megerősítené ezt a tanulmányt.

Összefoglalva, adataink alátámasztják a C. striatum mint újonnan megjelenő multidrog-rezisztens kórokozó jellemzését. A vankomicin, a linezolid és a telavancin jó in vitro aktivitást mutat a szervezet ellen, míg a penicillinnel, a cefalosporinokkal, a ciprofloxacinnal, a meropenemmel, a tetraciklinnel és a klindamicinnel szemben gyakori a rezisztencia.