Ultraszonográfiás magzati növekedési diagramok: Az etnikai hovatartozás diagnózisokra gyakorolt hatásának kvantitatív elemzése a salentiniai népességre vonatkozó előzetes jelentés alapján

Abstract

A magzati növekedés értékelésére vonatkozó egyértelmű iránymutatás fontos, mivel a növekedéskorlátozottság vagy makroszómia és a kedvezőtlen perinatális kimenetel között szoros kapcsolat áll fenn a kapcsolódó morbiditás és mortalitás csökkentése érdekében. A magzati növekedési görbéket széles körben alkalmazzák a magzati méretek nyomon követésére a terhesség korai szakaszától a szülésig. A szakirodalomban sokféle referenciatáblázatról számolnak be, de ezek többnyire legfeljebb öt évtizedes múltra tekintenek vissza. Továbbá nem foglalkoznak számos változóval és tényezővel (pl. etnikai hovatartozás, élelmiszerek, életmód, dohányzás, valamint fiziológiai és patológiai változók), amelyek nagyon fontosak a magzati jólét helyes értékeléséhez. Ezért a jelenleg elfogadott magzati növekedési táblázatok nem megfelelőek társadalmunk etnikai csoportok és életmódok olvasztótégelyének támogatására. Személyre szabott magzati növekedési táblázatokra van szükség a magzat pontos értékeléséhez és a szülések idején a szükségtelen szülészeti beavatkozások elkerülése érdekében. A tanulmányban a szerzők a kifejezetten egy adott populáció számára készített növekedési táblázat kifejlesztéséből kiindulva számszerűsítik és elemzik a helytelen növekedési táblázatok elfogadásának hatását a magzati diagnózisokra. Ezek az eredmények egy új, nyílt szolgáltatás előzetes értékeléséből származnak, amelyet arra fejlesztettek ki, hogy személyre szabott növekedési táblázatokat készítsenek meghatározott etnikai hovatartozás, életmód és egyéb paraméterek alapján.

1. Bevezetés

A jelenlegi klinikai orvoslásban az orvosi feljegyzésekből és elemzésekből származó adatokat gyakran használják a diagnosztikai kérdés dokumentálására, ami lehetőséget ad a szisztematikus adatmetaanalízisre a betegellátás javítása és új egészségértékelési technikák kifejlesztése érdekében.

A terhességi kor és a magzati növekedés helyes értékelése elengedhetetlen az optimális szülészeti kezeléshez. Ebből a célból a terhességi ultrahangos szülészeti vizsgálatokat rutinszerűen használják a magzati növekedés nyomon követésére és a magzat egészségének értékelésére.

A magzati mérettáblázatokat arra használják, hogy a magzat (ismert terhességi korú) méretét összehasonlítsák referenciaadatokkal, és két vagy több különböző körülmények között összehasonlítsák.

Ez elvégezhető keresőtáblázatok vagy diagramok segítségével, de mivel a mérések diagramokon való ábrázolásával könnyebb azonosítani a normálistól való eltérést, a diagramok használata ajánlott, és a klinikai bizonyítékok alátámasztják hatékonyságukat.

A terhesség alatti intrauterin magzati paraméterek segítségével történő esetleges rendellenes növekedés kimutatását Lubchenco , Usher és McLean , valamint Babson és Benda több mint öt évtizeddel ezelőtt javasolta a sorozatos amerikai szkenneléssel, és a magzati növekedés értékelése jól megalapozott és kiforrott kutatási terület a szülészetben és nőgyógyászatban .

A magzati növekedési táblázatok statisztikai adatokkal való összehasonlítása (pl., magzati növekedési görbéket tartalmazó referenciatáblázatokkal, amelyek a terhességi kor függvényében mutatják a biometriai paraméterek átlagértékeit), hogy a klinikusok felismerhessék a magzati növekedéssel összefüggő magzati intrauterin rendellenességeket .

A magzati méretre vonatkozó referenciatáblázatok levezetésére számos tanulmányt végeztek. Sok azonban szuboptimális felépítésű, kórházi populáción alapuló vagy nem megfelelő mintanagyságú.

A betegek specifikus alcsoportjain végzett további tanulmányok elszaporodását és az ezzel kapcsolatos, egyre növekvő számú referenciatáblázatra vonatkozó javaslatot jelentős módszertani heterogenitás jellemezte, ami megnehezítette azok diagnosztikai célú felhasználását.

Ennek következtében a klinikai gyakorlatban a megvalósíthatóságuk miatt az általános táblázatokat részesítik előnyben a specifikus vagy a megfelelő matematikai modelleken alapuló összetettebb megközelítésekkel szemben.

Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) szabványai ráadásul még mindig általában általános referenciatáblákon alapulnak; nem differenciálnak etnikai származás szerint, és nem frissítik őket gyakran, így számos gyakorlati érdekű esetben alkalmatlanok a biometriai paraméterek értékelésére.

A megközelítés megvalósíthatóságának megőrzése érdekében, a diagnosztikai erő elvesztése nélkül, egyes szerzők célzottan kifejlesztett szoftvereszközök (webes alkalmazások, mobilalkalmazás stb.) alkalmazását javasolták, amelyek lehetővé teszik, hogy személyre szabott növekedési táblázatokat hozzunk létre , az újszülöttek nagyon nagy csoportjára illesztett regressziós modell alapján.

A szakirodalom egyértelműen rámutatott a fő hátrányaira: (A) a vizsgálatokban figyelembe vett betegek száma (néhány ezrelék) alacsony a világon évente születő újszülöttek teljes számához képest (2013-ban mintegy 160 millió); (B) a vizsgálatokban figyelembe vett betegek nem reprezentálják az antropometriai tényezők sokféleségét az etnikai hovatartozás, a családi szempontok és más releváns belső és külső tényezők miatt; (C) az általánosan használt növekedési görbék akár öt évtizedesek; nem frissítik őket a jelenlegi populációra, és nem alkalmasak a magzati növekedési görbék időbeli trendjeinek és dinamikus aspektusainak vizsgálatára.

Mindemellett a magzati növekedést számos tényező befolyásolja, többek között faji, társadalmi és gazdasági tényezők, valamint a terhességet megelőző vagy a terhesség alatt kialakuló specifikus egészségügyi állapotok.

Ezért nem meglepő, hogy a magzati biometriai paraméterek nagyfokú eltérést mutatnak a vizsgált populációban országról országra és területről területre, ugyanazon országon belül. Az etnikai hovatartozáson túl számos más tényező is befolyásolja a magzati növekedést, beleértve a magzat nemét, a fiziológiai és patológiai változókat, az anyai magasságot és súlyt, a gyógyszer- vagy dohányexpozíciót, a genetikai szindrómákat, a veleszületett rendellenességeket és a placenta elégtelenségét.

Ezzel összefüggésben szükség van a magzati növekedés személyre szabott táblázataira a pontos magzati értékelés érdekében, és hogy a hamis pozitív és hamis negatív eredmények előfordulása potenciálisan elkerülhető legyen.

A nem megfelelő referenciagörbék elfogadása bizonyos magzatokra a magzati biometriai paraméterek helytelen értékelését okozhatja, azonosítva például az irodalomban Small for Gestational Age (SGA) vagy Large for Gestational Age (LGA) néven ismert eseteket. A személyre szabott növekedési görbék használata tehát az SGA/LGA téves pozitív diagnózisok arányának jelentős csökkenését eredményezné.

A szerzők ebben a forgatókönyvben számszerűsítik és elemzik az ilyen téves növekedési görbék alkalmazásának hatását a magzati diagnózisokra. Első eredményekként a szerzők bemutatják, hogy bizonyos biometriai paraméterek értékei és határai mennyire különböznek etnikai hovatartozás szerint. Salentiniai populációt (Olaszország délkeleti része) elemeztek, és mintáit összehasonlították az olasz és európai magzatokra elfogadott referenciagörbékkel.

Ezek az előzetes eredmények egy új “online szolgáltatás” elfogadásával születtek, amelynek feladata olyan személyre szabott növekedési táblázatok kidolgozása, amelyek figyelembe veszik az etnikai hovatartozásból, életmódból, családi szempontokból és egyéb paraméterekből eredő különbségeket.

2. Anyag és módszerek

A vizsgálat mintegy 500 olasz nőből álló populációra terjedt ki, akik 2012 novembere és 2013 szeptembere között a terhesség 11. és 41. hete között ultrahangvizsgálaton estek át.

Minden terhes nőt egy előre meghatározott területen, Olaszország délkeleti részén, a Vito Fazzi Kórházban (Olaszország) vettek fel, és a szülészeti és nőgyógyászati osztályok értékelték a vizsgálatot.

A terhességi kort az első látogatás során, a vizsgálatba való felvételkor amerikai képalkotó eljárással állapították meg. Minden beteg írásbeli és szóbeli tájékoztatást kapott a vizsgálatról, és aláírta a beleegyező nyilatkozatot.

3. Az adatgyűjtés módszertana

A beiratkozás előtt a szerzők a beállítási tanulmányban meghatározták a be- és kizárási kritériumokat A beviteli kritériumok a következők voltak: egyágyas terhesség, az utolsó menstruációs időszak (LMP) első napja ismert, rendszeres ciklus (28 napig tartó) Az LMP időpontját az első szülészeti vizit alkalmával megerősítették a terhes nővel, és a vizit során további információkat gyűjtöttek a ciklus rendszerességéről és időtartamáról. Az alacsony születési súlyú, koraszüléses vagy egyéb szülés előtti komplikációkkal járó eseteket nem zárták ki az elemzésből. A terhességi életkor az utolsó menstruációs időszakon alapult, és minden esetben az első trimeszteri ultrahangvizsgálat során mért CRL alapján korrigálták.

A terhes nőket kizárták az elemzésből, ha a terhesség 24. hete után csatlakoztak a vizsgálathoz, mivel a terhesség előrehaladtával nehezebb a terhesség megbízható datálása. A kétdimenziós (2D) US-vizsgálatokat Logic 7 Pro US-rendszerrel (GE-Kretz, Zipf, Ausztria), IU 22 xMATRIX US-rendszerrel (Philips Healthcare, Eindhoven, Hollandia) vagy 3,8-5,2 MHz-es transzabdominális transzducerrel felszerelt Voluson 730 US-rendszerrel (GE-Kretz, Zipf, Ausztria) végezték a szülészeti US-ben jól képzett rezidens klinikusok. Minden gépen a cégek által biztosított standard Doppler és szürkeárnyalatos US-beállítás volt. A biparietális átmérő (BPD) és a fejkörfogat (HC) mérését a magzati fej keresztirányú axiális síkjából végezték, amely a középvonal középső részén a septum pellucidi ürege által az elülső harmadban megszakított középvonalbeli visszhangot, valamint az oldalkamra elülső és hátsó szarvát mutatja. A BPD-t a proximális koponya külső szélétől a distalis koponya belső széléig mértük. A HC-t egy számítógéppel generált ellipszisre illesztve mértük meg, hogy a magzati koponya calvarialis peremének külső szélei is szerepeljenek benne. A hasi kerületet (AC) egy számítógéppel generált ellipszisre illesztve mértük a magzati has keresztmetszetén keresztül a gyomor és a fő kapuvéna jobb és bal ágára való elágazása magasságában. A combcsont hosszát (FL) hosszanti felvételen mértük, ahol a teljes combcsont diafízisét a transzducerrel majdnem párhuzamosan láttuk, és a trochanter major-tól az oldalsó condylusig mértük. A harmadik trimeszterben különös gondot fordítottak arra, hogy az epifízis ne legyen benne.

4. Statisztikai módszerek

A terhességi kor minden intervallumát egy hétre központosítottuk, így a 13. hét és 4 naptól a 14. hét és 3 napig 14. hétnek tekintettük.

A statisztikai elemzést az R szoftver megfelelő csomagjainak (http://www.r-project.org) használatával végeztük el.

A mérések normalitását minden egyes terhességi héten a Shapiro-Wilk teszt segítségével értékeltük , amely az egyik leghatékonyabb teszt a normalitás értékelésére, különösen kis minták esetében. Azt a nullhipotézist teszteli, hogy egy adott minta normális eloszlású populációból származik.

A magzati mérések normál tartományainak meghatározásához regressziós modellen alapuló többlépcsős eljárást alkalmaztunk, az ilyen típusú adatokra ajánlott módszertannak megfelelően .

Feltételezve, hogy minden egyes terhességi korban a kérdéses mérés Gauss-eloszlással rendelkezik, amelynek van egy átlaga és egy szórása (SD), és hogy általában mindkettő egyenletesen változik a terhességi korral, a jól ismert képlet segítségével kiszámították a centilis görbét: ahol a standard Gauss-eloszlás megfelelő centilise (pl., a 10. és 90. centilis görbék meghatározásához szükséges, hogy ), az átlag az átlag, az SD pedig a magzati mérések átlagának szórása az egyes gesztációs életkorokra vonatkozóan.

A középértéket az adott mérésnek a gesztációs életkorra vonatkozó megfelelő polinomiális regressziós görbe illesztett értékei alapján becsültük meg.

A különböző biometriai paraméterek átlagának becslésére több görbeillesztési és simítási technikát is teszteltünk, és gondosan értékeltük az egyes regressziós modellek illeszkedésének jóságát. A kísérleti adatokat jobban kielégítő polinomiális modell a köbös, mivel jobban teljesíti a tört polinomiális és a logaritmikus transzformációkat.

Az elfogadott egyenlet a következőMikor a mérés megközelítőleg Gauss-eloszlású, a “skálázott abszolút maradékok” életkorra történő regresszióját követő illesztett értékek az SD-görbe becslése. Ezek a reziduumok a mérések és az átlagra vonatkozó becsült görbe közötti különbségek, az előjelet eltávolítva, és megszorozva egy .

Normális esetben, ha a skálázott abszolút reziduumok nem mutatnak tendenciát a terhességi korral, az SD-t a skálázatlan reziduumok (mérések mínusz a becsült átlaggörbe) standard eltéréseként becsülik. Ha van tendencia, akkor polinomiális regresszióelemzésre van szükség a megfelelő görbe becsléséhez az átlaghoz hasonlóan.

A BPD, HC és AC biometriai paraméterek esetében a reziduumokat a gesztációs életkorra regresszáltuk lineáris modellel a következő formábanMíg az FL paramétert figyelembe véve a kvadratikus regresszió úgy tűnik, hogy jobban megfelel a lineárisnak. Az elfogadott egyenletFinally, these predictive mean and SD equations enable calculateating any required centile, replacing the value in the centile formula.

5. Eredmények

Teljes biometriai méréseket (AC, BPD, FL és HC) kaptunk mintegy 500 magzatról.

Az adatok elemzése azt mutatta, hogy sem a tört polinomok használata (a polinomok legnagyobb hatványa 3), sem a logaritmikus transzformáció nem javította a görbék illeszkedését. Ezért az adatokat eredeti méretarányukban tartottuk meg. A HC, AC, BPD és FL és a terhességi kor közötti összefüggések leírására a legjobban illeszkedő regressziós modell egy köbös volt, míg más vizsgálatok azt bizonyították, hogy egy egyszerű kvadratikus modell illeszkedett a BPD és FL .

A SD-re illeszkedő modellek egyenesek voltak a BPD, HC és AC esetében és kvadratikus egyenes az FL esetében.

A legjobban illeszkedő modell kiválasztásához elsősorban az indexet vettük figyelembe (ami a lineáris meghatározottsági index: ideális esetben az értékének 1-gyel kell egyenlőnek lennie; valós esetekben közel van az 1-hez, ha az interpoláló görbe jól közelíti a valós adatsort), de az érték egyedül nem az egyetlen tényező, amelyet figyelembe vettünk a legjobb modell kiválasztásakor. Az általunk figyelembe vett egyéb tényezők közé tartozik a modell érvényessége és hatékonysága.

A magasabb rendű tagok hozzáadásával javulni fog az illeszkedés, de mivel ezek a tagok elméletileg nem indokoltak, a javulás mintaspecifikus lesz.

Hacsak a minta nem nagyon kicsi, a magasabb rendű polinomok illeszkedése valószínűleg nem fog nagyon különbözni a kvadratikuséhoz képest az adatsor nagy részén.

Megfigyelhető például, hogy a BPD paraméter kvadratikus specifikációjára 0,98081, a köbös és kvartikus görbékre pedig 0,98229 és 0,98242, ami viszonylag kis javulás.

Ezeken túlmenően a köbös és a kvartikus görbe egyaránt valószínűtlen furcsa csavarokat mutat a szélsőértékeken (1. és 2. ábra).

A combcsonthossz standard eltérésének becslésére szolgáló regresszió abszolút reziduumainak szórása a terhességi kor függvényében a 3. ábrán látható.

A megfelelő regressziós egyenleteket, az átlag és a szórás megfelelő indexével az 1. táblázat szemlélteti.

Az 1. táblázat az AC, BPD, FL és HC átlagára és szórására vonatkozó regressziós egyenleteket mutatja.

A vonatkozó centiliseket (5., 10., 50., 90. és 95.), amelyek a HC-t, a BPD-t, az A,C-t és az FL-t képviselik, a 2., 3., 4. és 5. táblázat tartalmazza. Minden táblázatban az is fel van tüntetve, hogy a mintaszám, az átlag és a szórás az egyes terhességi hetekhez kapcsolódik.

6. Megbeszélés

A rendszer validálása érdekében a szerzők egy kezdeti technikai tesztet végeztek egy olyan növekedési görbeszimulátorral, amely képes tiszteletben tartani a Gauss-eloszlást jellemző átlagot és szórást egy adott beteg életkorára vonatkozóan. A generált adatok lehetővé tették a szerzők számára, hogy bizonyítsák a magzati növekedési görbék modellje kidolgozásának helyességét.

Az előzetes elemzés után a szerzők tesztet végeztek a terepen, figyelembe véve mintegy 500 olyan olasz nőre vonatkozó amerikai képet, akik 2012 novembere és 2013 szeptembere között ultrahangvizsgálaton vettek részt a terhesség 11. és 41. hete között a leccei Vito Fazzi kórházban. A klinikai gyakorlat során a biparietális átmérő (BPD), a fejkörfogat (HC), a haskörfogat (AC) és a combcsont hossza (FL) mérése történt.

A kapott görbéket ezután összehasonlították a Giorlandino et al. által az olasz populációra referencia növekedési görbeként kidolgozott görbékkel, valamint a Johnsen et al. által kidolgozottakkal. mint az európai populációra vonatkozó referencia növekedési görbékkel, hogy ellenőrizzük a statisztikai módszertanból, szelekciós kritériumokból vagy esetleg a vizsgált populáció valódi genetikai variabilitásából eredő esetleges különbségeket.

Az AC és HC biometrikus paraméterek a terhességi kornak megfelelően többé-kevésbé azonos olasz és európai tendenciát látszanak követni. Valójában a különböző növekedési szakaszokban mért értékekben nem észleltek szignifikáns különbségeket. A BPD és az FL paramétereket tekintve ehelyett némi változékonyságot mutatnak.

Amint a 4. és 5. ábrán látható, a salentiniai BPD-értékek mindig 6 mm körüli értékek, az FL-értékek pedig mindig 7 mm-nél nagyobbak.

Ezt a változékonyságot jobban be lehet mutatni a centilis görbékkel átfedett salentói minták szórásdiagramjával, hogy ellenőrizni lehessen a figyelembe vett tartományon kívül eső minták mennyiségét és sűrűségét.

A 6. ábrán ábrázolt olasz referencia centilis görbéket figyelembe véve, amelyek az 5., 10., 25., 50., 75., 90. és 95. centilis görbéket képviselik, a szalentini minták mindig a felső határ felett vannak, különösen a vemhesség utolsó heteiben.

A 95. centilis feletti mintákat hagyományosan a terhességi korhoz képest nagyméretű (LGA) magzat meghatározására használják, és az ilyen olasz referenciagörbék használata egy szalentin magzaton téves diagnózishoz vezethet.

Az adatok egy vagy több csoportjának gyors grafikus vizsgálatára a dobozdiagramok használhatók. Hasznosak lehetnek az adatok szórásának (szórás) és ferdeségének mértékének jelzésére, valamint a kiugró értékek azonosítására. Az egyes ábrák az egyes biometriai paraméterek öt számjegyű összefoglalóit ábrázolják, nevezetesen a minimális és maximális értékeket, a felső (Q3) és az alsó (Q1) kvartiliseket, valamint a mediánt.

A FL paraméterben jelenlévő változékonyság az ilyen, több populációs csoportot figyelembe vevő grafikonon is megfigyelhető.

Amint a 7. ábrán látható, a németországihoz hasonló átlagos hossz jellemzi a szalentiniai combcsontot. A maximális értéke meglehetősen közel van az Egyesült Királyságéhoz.

Ezt a változékonyságot orvosilag meg kell vizsgálni, mivel több oka is lehet: eszköz- vagy mérési hiba, az elemzett populáció genetikai változékonysága, faji tényezők stb.

A mért variabilitás mindenesetre hasznos a javasolt megközelítés hatékonyságának bizonyítására.

Az említett adathalmazból kapott teljes görbegyűjteményt és az elemzéshez alkalmazott matematikai eljárás teljes leírását a http://www.fpgt.unisalento.it/FPGT/Projects/scientificFoundations.php címen tettük közzé és ismertetjük.

A téves növekedési táblázatok elfogadásának a magzati diagnózisokra gyakorolt hatásának számszerűsítése érdekében a szerzők elemezték a minták tendenciáját az egyes biometrikus paraméterek tekintetében, majd összehasonlították azt az olasz és az európai standarddal.

A szerzők jelentős különbségeket találtak a szalentiniai FL növekedési táblázatok és a Giorlandino et al. által közöltek között. Olaszországra és Johnsen et al. Európára vonatkozóan.

A 6., 7., 8. és 9. táblázatban ismertetjük ezt a különbséget, bemutatva a mintaszámot és az egyes biometriai paraméterek (BPD, HC, AC és FL) százalékos értékét, amelyek az olasz és európai referenciagörbéket figyelembe véve meghaladják a felső határt (95. centilis) és az alsót (5. centilis).

7. Következtetések

A magzati növekedés értékelése releváns probléma, mivel évente mintegy 160 ML újszülöttet érint. A népesség átrendeződése és a családok fokozott mobilitása a dinamikus és egyénre szabott magzati növekedési görbéken alapuló új értékelési megközelítést sürget.

A növekedési görbék fontosságát bizonyítja, hogy ma már általánosan használják őket az újszülöttosztályokon. Standard referenciaként szolgálnak az újszülöttek SGA, LGA és AGA besorolásához. Annak érdekében, hogy értékeljük ezeknek a standardoknak a jelenlegi betegekre való alkalmazhatóságát, összehasonlítottuk a kutatási adatrendszerünkben felhalmozott adatokat annak megállapítására, hogy betegeinket megfelelően kategorizáltuk-e.

Eredményeink megkövetelik, hogy gondosan felülvizsgáljuk a jelenleg elfogadott referencia növekedési görbék további használatának megfelelőségét az újszülöttek SGA, LGA és AGA osztályozására.

Tény, hogy például a combcsont hossza paramétert tekintve a szalentiniai magzatok nagyobb értékeket mutatnak az olaszországi (a szalentiniai minták 26%-a a 95. centilis felett van) és az európai (a szalentiniai minták 46%-a a 95. centilis felett van) magzatokhoz képest.

Ez egy előzetes megközelítés, amely nem új referenciagörbék kidolgozását és közzétételét jelenti a salentiniai populáció számára, hanem inkább egy új módszer bevezetését jelenti a magzati növekedési görbék megalkotására, amelynek számos információt kell figyelembe vennie az etnikai hovatartozásról, az élelmiszerekről, az életmódról, a gyógyszerfelvételről és a növekedést befolyásoló egyéb belső vagy külső tényezőkről.

Érdekellentét

A szerzők igazolják, hogy nincs tényleges vagy potenciális összeférhetetlenség e cikkel kapcsolatban, és nem fednek fel olyan közvetlen vagy közvetett pénzügyi érdekeltségeket vagy kapcsolatokat, illetve egyéb helyzeteket, amelyek a közölt munkában vagy a következtetésekben, következtetésekben vagy kifejtett véleményekben elfogultság kérdését vetnék fel – beleértve az egyes szerzők vagy a társult tanszékek vagy szervezetek vonatkozó kereskedelmi vagy egyéb finanszírozási forrásait, személyes kapcsolatokat vagy közvetlen tudományos versenytársakat.