Treating schizophrenia with cariprazine: from clinical research to clinical practice. Real world experiences and recommendations from an International Panel

Cariprazine: place in therapy, patient characteristics

What are the most frequent clinical conditions which are the most frequent clinical conditions which you use cariprazine in your clinic?

The panel members indicated use of cariprazine in patients with a wide spectrum of presenting symptoms or conditions (Table 1). A cariprazint leggyakrabban a pszichózis első epizódjával jelentkező betegeknél írták fel – általában ezek általában fiatalabb betegek; idősebb (65 év feletti) betegeknél a cariprazinnal kapcsolatos elegendő klinikai tapasztalatról nem számoltak be. A másik két fő csoport, amelyet a cariprazine “első vonalbeli jelöltjeinek” tartanak, a túlnyomórészt negatív tünetekkel és metabolikus szindrómával küzdők, beleértve a különböző metabolikus profilú etnikai csoportokat/nem kaukázusiakat is.

A cariprazinnak a klinikai gyakorlatban leggyakrabban alkalmazott adagjai

Melyek az Ön klinikáján leggyakrabban alkalmazott cariprazindózisok? A pszichózis első epizódjában szenvedő betegek esetében az általános konszenzus szerint a betegek többsége sikeresen kezelhető 1,5-3,0 mg-os adaggal, de ez számos kérdéstől függ, például a tünetek súlyosságától és a kezelés helyszínétől (közösség/betegek), ahol a súlyosabb tünetek gyakran magasabb dózist igényelnek, valamint más betegjellemzőktől, például a BMI-től (a magasabb BMI általában hosszabb időt igényel a steady state és így a terápiás szintek eléréséhez, és gyorsabb titrálási ütemezést vagy magasabb kezdő dózist igényelhet a terápiás vérkoncentráció korábbi elérése érdekében). Súlyos tünetek jelentkezésekor általában magasabb dózis (4,5/6 mg) gyors elérésére van szükség. A vizsgálóbizottság úgy ítélte meg, hogy a cariprazinnal kezelt nyugtalanságban szenvedő betegeknek nagyon gyakran kiegészítő kezelésre van szükségük benzodiazepinnel vagy más nyugtató szerrel (lásd: “A kísérő gyógyszerek alkalmazása és a terápia időtartama betegcsoportonként/környezetenként” – álmatlanságban vagy nyugtalanságban szenvedő betegek). Ezekben az esetekben a kariprazin általában 4,5-6 mg-os adagokban szükséges. Ha olyan mellékhatások jelentkeznek, mint az akathisia, az adagot csökkenteni kell (lásd: “A mellékhatások jellege, előfordulása és kezelése, valamint a kezelés módosításának/megvonásának szerepe” szakasz). Ha a kariprazin szkizofréniában és akut agitációban szenvedő beteg kezelésére alkalmazzák, előnye, hogy hosszú távon folytatható, így elkerülhető, hogy szedatív antipszichotikus gyógyszerrel kezdjék, majd az akut fázis elmúltával kezelést váltsanak. A testület többsége úgy vélte, hogy a kezelésre rezisztens betegeknek a legmagasabb dózisra (6,0 mg) van szükségük. Az orvosok nagy része a tünetek javulásáról számolt be 3,0 mg alkalmazásával, különösen a negatív tünetekre gyakorolt kedvező hosszú távú hatásokról 3,0 mg alkalmazásával, anélkül, hogy az adagot növelni kellett volna. Megemlítették a terápiás gyógyszerfigyelés (TDM) alkalmazásának lehetőségét a dózis optimalizálására és a terápia során jelentkező egyéni eltérésekre való reagálásra. Az 1. ábra a panel által a klinikai gyakorlatban a szkizofrénia kezelésére alkalmazott kariprazin-dózisokat mutatja be (1. ábra).

A Panel által a klinikai gyakorlatukban a skizofrénia kezelésére használt kariprazin adagok (%)

A más antipszichotikumokról a kariprazinra való átállás során alkalmazott eljárások, up-titrálás és a kedvező hatások megfigyeléséig eltelt idő:

A stabil, mellékhatások miatt vagy a fennmaradó negatív tünetek/kognitív zavarok jobb kezelése érdekében gyógyszerváltásra szoruló betegek átállításakor az elsődleges szempont a visszaesés elkerülése, és a testület egyetértett abban, hogy a kariprazin hatékony dózisának elérését biztosítani kell a szűkítés előtt. Bizonyos esetekben a fokozott mellékhatások kockázatát ellensúlyozza a visszaesés elkerülése, de fontos az egyensúly megteremtése. A cariprazine hosszú felezési ideje arra a véleményre adott okot, hogy a cariprazine-t gyorsan lehet up-titrálni, amit a napi adag végső módosítása követ, miközben a vérszintek fokozatosan emelkednek, egészen a steady state-ig a korábbi farmakokinetikai vizsgálatok szerint. Egy 12 hetes vizsgálatban többszöri adagolás után az átlagos kariprazin- és DCAR-koncentrációk az 1-2. hét körül érték el az állandósult állapotot, az átlagos DDCAR-szintek pedig a 4-8. hét körül közelítették meg az állandósult állapotot . A teljes kariprazin felezési idejét (a kariprazin és fő aktív metabolitjainak, a DCAR-nak és a DDCAR-nak az összege) felhasználva az állandósult állapot eléréséhez szükséges 3 hetes időjelzőt becsülték. Populációs farmakokinetikai/farmakodinamikai modellezést alkalmaztak a teljes kariprazin longitudinális expozíció-válasz kapcsolatának vizsgálatára a klinikai fejlesztési programba bevont betegeknél. A teljes cariprazin-expozíció szignifikánsan összefüggött a Pozitív és Negatív Szindróma Skála (PANSS) összpontszámának csökkenésével, és a 3,0 és 4,5 mg/nap után jellemző stabil állapotú plazmakoncentráció a PANSS-pontszámok maximális jellemző csökkenésének 50%-ához kapcsolódott.

A klinikusok arról számoltak be, hogy a cariprazint általában más antipszichotikumok (ha szedik) lassú csökkentése mellett vezetik be. A váltás időtartama attól függ, hogy milyen típusú gyógyszer(ek)et írtak már fel a betegnek, és a TDM hasznos lehet a dózis optimalizálásához. A panel tapasztalatai szerint a parciális agonista aripiprazolról való átállás 1 hét vagy annál rövidebb idő alatt elvégezhető, de hosszabb átfedési időre van szükség, ha olyan gyógyszerekről váltanak, mint a riszperidon vagy a haloperidol. Óvatosan kell eljárni az olyan kifejezett antihisztaminerg/antimuszkarinikus hatású gyógyszerek, mint az olanzapin, a kvetiapin vagy a klozapin lefelé-titrálásakor. Stabil betegeknél a riszperidonról való átállás általában nem jár hisztaminerg/muszkarinikus rebounddal. Lehetséges azonban a dopaminerg rebound, ezért általában legalább 2-3 hetes átfedés ajánlott. Ha a beteg stabil és olanzapinnal, kvetiapinnal vagy klozapinnal kezelik, a váltást általában hosszabb idő alatt (3-4 hét) végzik el, mind az antihisztaminerg/muszkarinerg, mind a dopaminerg rebound kockázata miatt. Az átfedő “plató” váltási stratégiákat (az új gyógyszer hatékony vérkoncentrációját elérik, mielőtt a másik gyógyszert csökkentenék/leállítanák) és a gyógyszerekkel, például benzodiazepinekkel (pl. lorazepam 1-4 mg/nap) való átmeneti együttes kezelést alkalmazzák a korai váltási időszakot megnehezítő rebound-jelenségek leküzdésére. A cariprazine up-titrálása során alkalmazott idő bizonyos mértékig a környezettől és gyakorlati kérdésektől függ – akut környezetben általában gyorsabban végzik, mint a járóbeteg-rendelőkben a látogatási gyakoriságnak megfelelően, valamint a klinikai helyzetek eltérő sürgőssége miatt (2. táblázat). A járóbetegeknél, akiket esetleg ritkábban látnak, hosszabb időt vesz igénybe a hosszú felezési idejű gyógyszerekkel történő up-titrálás/váltás. A betegek egy részénél, mintegy 25%-ánál a kariprazinra való átálláskor akathisia jelentkezik, ami csökkenti a sikeres átállás valószínűségét, mivel a betegek vonakodnak a folytatástól. Ezekben az esetekben az adagot fokozatosan, hosszabb (pl. 2 hetes) időközönként emelik. Ez hosszabb időt vesz igénybe, de hosszú távon javítja a hatékonyságot és az adherenciát (lásd: “A mellékhatások jellege, előfordulása és kezelése, valamint a kezelés módosításának/megvonásának szerepe” szakasz). A jótékony hatások megfigyelésének ideje a betegtől és az alkalmazott dózistól függ: a pozitív tünetek esetében körülbelül 1 hónap alatt javulás figyelhető meg, de a komplex negatív tünetek javulása 6 hónapig és tovább tart.

A kísérő gyógyszerek alkalmazása és a terápia időtartama betegcsoportonként/környezetenként

Az álmatlanságban vagy nyugtalanságban szenvedő betegek

A válaszadók keresztmetszete benzodiazepint írna fel az álmatlanság kezelésére, de egyeseknél a benzodiazepin alkalmazása a körülményektől, valamint a függőség és egyéb mellékhatások kockázatától függ, mint például a paradox aktiváció, a szedáció, az elesés és az elvonási tünetek, ha a gyógyszert túl gyorsan hagyják abba (ábra. 2a). Az antidepresszánsok, mint például a mirtazapin vagy a trazodon, vagy a szedáló antipszichotikumok kis dózisban a benzodiazepin alternatívái lehetnek. Hasonlóképpen, a kísérő agitáció kezelésére a csoportok úgy oszlottak meg, hogy benzodiazepint adjanak hozzá (ami a legmagasabb pontszámot kapta) vagy egy második szedáló antipszichotikumot/antidepresszánst, de nem antipszichotikus dózisban, vagy kerüljék a két antipszichotikum használatát, azaz, hagyják abba a cariprazint és váltsanak antipszichotikumot (2b. ábra).

A panel által az egyidejűleg fennálló álmatlanság (a) és agitáció (b)

Pozitív vagy negatív tünetekre adott részleges válasz

A pozitív tünetekre 2-3 hétig tartó cariprazinkezelést követően részleges választ mutató betegeknél, az egyik lehetőség a kariprazin adagjának a legmagasabb dózisig történő emelése. Ha ez nem megfelelő, egy másik antipszichotikumot adnak hozzá (3a. ábra). Hasonlóképpen, ha a negatív tünetekre részleges válasz érkezik – az adagot lehet növelni és/vagy antidepresszánst adni és/vagy másik antipszichotikumot adni/váltani (3b. ábra). A nem-farmakológiai terápiák szerepét azonban nem szabad alábecsülni – ha a negatív tünetekre részleges válasz érkezik, akkor a beteg motiválható pszichoterápiák vagy rehabilitációs beavatkozások, például kognitív rehabilitáció és szociális készségfejlesztés megkezdésére, amelyeknek szinergista/additív hatása lehet.

A pozitív tünetek (a) és a negatív tünetek (b)

Kombinációs terápia

A testület jelentése szerint a cariprazine monoterápia skizofrénia spektrumzavarban szenvedő betegek esetében javallott. Részleges válaszok és társbetegségek (skizoaffektív zavar, agitáció, agresszió, kábítószerrel való visszaélés) esetén azonban kombinációra lehet szükség (4. ábra). Fontos biztosítani, hogy ne forduljanak elő gyógyszerkölcsönhatások, hogy elkerülhetők legyenek az olyan mellékhatások, mint a szédülés, álmosság, zavartság és koncentrációs nehézségek. Szintén nem tanácsos karbamazepint vagy más CYP3A4-induktort alkalmazni kariprazinnal kombinációban; továbbá a klinikusoknak nagyon óvatosan kell értékelniük a valproinsav hozzáadását nőknél a teratogén kockázat miatt. A kariprazin lítiummal kombinálva adható öngyilkossági kockázatnak kitett betegeknél.

A kariprazin monoterápiaként és kombinációban történő alkalmazásának gyakorisága (%)

A mellékhatások jellege, előfordulása és kezelése, valamint a kezelés beállításának/megvonásának szerepe

A kariprazin leggyakoribb és klinikailag zavaró mellékhatása az akathisia (5. ábra). A testsúlynövekedés, a metabolikus szindrómák és a kardiovaszkuláris változások nem jelentenek különösebb problémát. Sok esetben, amikor a cariprazint abbahagyják, az nem a hatékonyság hiánya, hanem a betegtől függő mellékhatások miatt történik. A legtöbb esetben a mellékhatások sikeresen kezelhetők dóziscsökkentéssel, vagy akut akathisia esetén benzodiazepinnel vagy béta-blokkolóval való rövid távú kombinációval.

Az orvosok mindennapi klinikai gyakorlatában leggyakrabban megfigyelt mellékhatások (%)

Javaslatok a kariprazin kezelés egyénre szabásához skizofréniában szenvedő betegeknél

A sajátos farmakodinamikai profil miatt (a D2/D3 dopaminreceptorok részleges agonistája, a D3 receptor tízszeres affinitásával, részleges agonizmussal a szerotonin 5HT1A receptorra, valamint antagonizmussal az 5HT2B és 5HT2A receptorokon és a hisztamin H1 receptoron), a bizottság tagjai úgy ítélik meg, hogy a kariprazin fontos klinikai és farmakológiai előnyökkel rendelkező gyógyszer más antipszichotikus szerekkel szemben . A fő előny feltételezhetően a szkizofrénia negatív tüneteinek kezelésében mutatott kiváló hatékonyságában rejlik – ami jelentős előrelépést jelent a betegek, a gondozók és az egészségügyi szakemberek számára egyaránt . A bizottság tudomásul vette a kariprazin azon képességére vonatkozó bizonyítékokat, hogy képes csökkenteni a kellemetlen mellékhatásokat, amelyek miatt a betegek gyakran abbahagyják néhány más antipszichotikum alkalmazását, beleértve az anti-kolinerg (szájszárazság, székrekedés, vizeletvisszatartás, a zárt zugú glaukóma veszélyes hatásainak súlyosbodása), antiadrenerg (ortosztatikus hipotenzió), antihisztaminerg (szedáció, súlygyarapodás) és metabolikus (súlygyarapodás, fokozott koleszterinszint, fokozott trigliceridszint), valamint a ritmuszavarok kockázatának csökkenése.

A bizottság a negatív tünetekkel rendelkező betegeket – amelyek a szkizofrénia legelgyengítőbb aspektusai közé tartoznak – a cariprazine célcsoportjaként ajánlotta (6. ábra) . A hosszú távú kezelési terv elkészítésének fontosságát néha szem elől tévesztik, különösen akkor, amikor a releváns akut pozitív tünetek váltották ki a kezdeti kezelési döntéseket. Ha a kezdeti antipszichotikus stratégia nem javítja jelentősen a negatív tüneteket, a pozitív tünetek kezelését követően szükségessé válhat a gyógyszeres kezelés váltása. Sok esetben az egészségügyi szakemberek a skizofrénia (pszichózisok) akut fázisára koncentrálnak, mert ez a “legsürgősebb”, de a negatív tünetek vagy a mellékhatások megoldását csak elhalasztják. Továbbá a szedáció nagy problémát jelent a skizofrénia kezelésében – az akut fázisban üdvözlendő, de hosszú távon káros, mivel megakadályozza a betegek működését és a jövőre való összpontosítást, és egyes esetekben a betegek nem tartják be a kezeléseket. A metabolikus problémákkal küzdő skizofrén betegek 15 évvel korábban halnak meg, többek között metabolikus problémák miatt, így egy olyan gyógyszer, mint a cariprazine, amely alacsony szintű metabolikus problémákat okoz – nemrégiben beszámoltak a metabolikus szindróma cariprazine-nal történő visszafordításáról – jelentős előrelépést jelent e betegcsoport kezelésében .

A betegcsoportok, amelyeknél a testület szerint előnyös lenne a cariprazinnal való kezelés

Ha a cariprazint az első pszichotikus epizódban szenvedő betegeknek (akut/betegek/közösségben) kezdetben adják a pozitív és negatív tünetek kontrollálására, a pozitív tünetek kontrollálása után kisebb lehet a váltás szükségessége (ábra.

Egy másik betegcsoport, amelyben a testület szerint a cariprazine különbséget jelenthet, a skizofréniában és egyidejűleg fennálló kábítószer-használati zavarban szenvedő betegek. A panel által látott skizofréniás betegek nagy része tiltott kábítószereket is fogyaszt, és korlátozottak azok a kezelési lehetőségek, amelyek különbséget tehetnek. Ha a beteg például továbbra is kannabiszt szív, nem vagy csak részben alkalmazkodik, és nem akar depotkészítményt szedni, a cariprazint hosszú felezési ideje és nem szedatív hatása miatt a cariprazint kell választani. A sóvárgás a függőség folyamatos körforgásának része, és bizonyos szerek megakadályozhatják a sóvárgást (tiltott drogok/alkohol) azáltal, hogy blokkolják a visszaesést kiváltó jelzésekhez kapcsolódó receptorokat (pl. NMDA-, opioid- és dopaminreceptorok) – a kariprazin a dopamin D2/D3 receptorok részleges agonistája, és mint ilyen, szerepet játszhat a sóvárgás csökkentésében a skizofréniában szenvedő, szerhasználati zavarban szenvedő betegeknél . Egy állatkísérletben a kariprazin felülmúlta az aripiprazolt a kokain jutalmazó hatásának csökkentésében és a visszaesés elkerülésében a kokain és a kapcsolódó jelzések megvonása után . Az enyhe vagy mérsékelt agitációban szenvedő betegek számára előnyös lehet a kariprazin, feltéve, hogy egy második hatóanyagot (például lorazepámot) is adnak hozzá. A bizottság úgy ítélte meg, hogy a cariprazine nem első választás a súlyos agitációban szenvedő betegek esetében (6. ábra).

Az antipszichotikumok kombinációit gyakran alkalmazzák refrakter szkizofréniában, ha egyetlen szer nem enyhíti megfelelően a tüneteket, de korlátozottak a bizonyítékok e stratégia előnyeiről. A kariprazin javítja a szociális funkciókat, és mint ilyen, kiegészítő terápiaként (alacsony dózisban) helye lehet a kezelésre rezisztens betegeknél, beleértve a klozapint vagy hosszú hatású antipszichotikumokat (LAI) kapó betegeket is. Tudomásunk szerint a mai napig nem végeztek randomizált, kontrollált vizsgálatokat a cariprazine és a clozapin vagy a cariprazine és a LAI kombinációjának tesztelésére. Sőt, az antipszichotikus kombinációk metaanalízisének eredményei azt jelzik, hogy az adatok nem elegendőek, és több vizsgálatra van szükség. Guinart és Correl egy nemrégiben megjelent tanulmánya azonban értékelte a meglévő bizonyítékokat, és arra a következtetésre jutott, hogy “az antipszichotikus monoterápiával szembeni jobb hatékonyságra vonatkozó bizonyítékok csekélyek (valószínűleg a negatív tünetek csökkenésének kivételével, amikor egy részleges D2-agonista és egy D2-antagonista kombinációját alkalmazzák)”. Ezért a klozapin-kariprazin vagy LAI-kariprazin kombináció érdekes, különösen a kezelésre rezisztens szkizofréniában szenvedő, a támogatottabb kezelésekre nem reagáló betegek esetében .