Translational development of difluoromethylornithine (DFMO) for the treatment of neuroblastoma

A neuroblastoma egy olyan gyermekkori daganat, amelyben a MYC onkogének általában aktiválódnak a tumor progressziója érdekében. A nagy kockázatú neuroblasztómában szenvedő gyermekek túlélése a nagy dózisú kemoterápiát, őssejt-támogatást, műtétet, sugárterápiát és immunterápiát magában foglaló kezelés ellenére továbbra is rossz. Hatékonyabb és kevésbé toxikus kezeléseket keresnek, és az egyik klinikai fejlesztés alatt álló megközelítés a protozoonok elleni difluor-metilornitin (DFMO; Eflornitin) neuroblasztóma-gyógyszerként való újrafelhasználását foglalja magában. A DFMO az ornitindekarboxiláz (Odc) irreverzibilis gátlója, amely egy MYC célgén, jóhiszemű onkogén és a poliaminszintézis sebességkorlátozó enzimje. A DFMO-t a Trypanosoma brucei gambiense encephalitis (“afrikai álomkór”) kezelésére engedélyezték, mivel a poliaminok elengedhetetlenek ezen protozoonok szaporodásához. A poliaminok azonban az emlőssejtek proliferációjához is kritikus fontosságúak, és az a megállapítás, hogy a MYC koordináltan szabályozza a poliamin-anyagcsere minden aspektusát, arra utal, hogy a poliaminok szükségesek lehetnek a MYC által történő rákösztönzés támogatásához. A poliaminszintézis előzetes blokkolása elegendő a tumor kialakulásának blokkolásához a MYCN által vezérelt neuroblasztóma egyébként teljesen penetráns transzgenikus egérmodelljében, ami aláhúzza a poliaminok szükségességét ebben a folyamatban. Ezen túlmenően a poliamin-csökkentő kezelések a kialakult neuroblasztóma preklinikai modelljeiben is erős tumorellenes hatást fejtenek ki, számos kemoterápiás szerrel kombinálva, és még olyan kedvezőtlen genetikai jellemzőkkel rendelkező tumorokban is, mint a MYCN, ALK vagy TP53 mutáció. Ez vezetett a DFMO klinikai vizsgálatokban való teszteléséhez neuroblasztómás gyermekek esetében. A jelenlegi vizsgálati tervek között szerepel az alacsonyabb dózisú DFMO önmagában (2000 mg/m(2)/nap) tesztelése a standard terápia befejeztével kezdődően, vagy a kemoterápiával kombinált magasabb dózisok (akár 9000 mg/m(2)/nap) tesztelése olyan betegek esetében, akiknél a betegség már előrehaladott, visszaesett. Ebben az áttekintésben a neuroblasztóma DFMO-alapú klinikai vizsgálatainak jövőbeli tervezésével kapcsolatos fontos megfontolásokat tárgyaljuk, arra összpontosítva, hogy jobban meg kell határozni a poliamin-depléciós kezelések tumorellenes aktivitásának fő mechanizmusait. Olyan feltételezett DFMO-aktivitásokat tárgyalunk, amelyek mind a ráksejtek belső (a fő onkogén hajtóanyagot, a MYC-t célozzák), mind a ráksejtek külső (a tumor mikrokörnyezetének megváltoztatása a tumorellenes immunitás támogatása érdekében). A DFMO-aktivitás mechanizmusainak megértése kritikus fontosságú annak meghatározásához, hogy miként lehet azt a legjobban kihasználni a közelgő klinikai vizsgálatokban. Ez a mechanisztikus megközelítés egy olyan platformot is biztosít, amellyel a transzlációs tumormodelleken végzett iteratív preklinikai vizsgálatok kiegészíthetik klinikai megközelítéseinket.