Teflaro

KLINIKAI FARMAKOLÓGIA

Hatásmechanizmus

A ceftarolin egy cefalosporin antibakteriális gyógyszer .

Farmakodinamika

A többi béta-laktám antimikrobiális szerhez hasonlóan az az idő, amikor a ceftarolin nem kötött plazmakoncentrációja meghaladja a fertőző organizmus minimális gátló koncentrációját (MIC), a legjobban korrelál a hatékonysággal egy neutropenikus egér combfertőzési modellben S. aureus és S. pneumoniae-vel.

A 2/3-os fázisú ABSSSI-vizsgálatok expozíció-válasz elemzése alátámasztja a Teflaro 600 mg-os ajánlott adagolási sémáját 12 óránként, 1 órán át tartó intravénás infúzióval. A 3. fázisú CABP-vizsgálatok esetében az expozíció-válasz kapcsolat nem volt azonosítható, mivel a betegek többségénél a ceftarolin expozíció korlátozott volt.

Kardiális elektrofiziológia

Egy randomizált, pozitív és placebokontrollos crossover alapos QTc-vizsgálatban 54 egészséges személynek adtak egy-egy adag Teflaro 1500 mg-ot, placebót és pozitív kontrollt 1 órán át tartó infúzióval, infúzióban. A Teflaro 1500 mg-os dózisánál sem a plazma csúcskoncentrációjánál, sem bármely más időpontban nem észleltek szignifikáns hatást a QTc-intervallumra.

Farmakokinetika

A ceftarolin átlagos farmakokinetikai paramétereit egészséges, normális vesefunkciójú felnőttekben (n=6) a 12 óránként beadott 600 mg ceftarolin-foszamil egyszeri és többszöri 1 órás infúzióját követően a 8. táblázat foglalja össze. A farmakokinetikai paraméterek hasonlóak voltak az egyszeri és a többszörös adag beadása esetén.

8. táblázat: A ceftarolinI Vin egészséges felnőttek

Paraméter	Egyszeri 600 mg-os adag beadása 1-szeres adagként1 órás infúzióban (n=6)	Multiple 600 mg-os adagok 12 óránként 1 órás infúzióként beadva 14 napon keresztül (n=6)
Cmax (mcg/mL)	19.0 (0,71)	21,3 (4,10)
Tmax (h)a	1,00 (0,92-1,25)	0,92 (0,92-1.08)
AUC (mcg- h/mL) b	56,8 (9,31)	56,3 (8,90)
T½(h)	1.60 (0.38)	2.66 (0.40)
CL (L/h)	9.58 (1.85)	9.60 (1.40)
a Mediánként (tartomány) b AUC0-∞, egyszeri adagolás esetén; AUC0-tau, többszörös adagolás esetén; Cmax, maximális megfigyelt koncentráció; T max, a Cmax ideje; AUC0-∞, a koncentráció-idő görbe alatti terület 0-tól a végtelenig; AUC0-tau, koncentráció-idő görbe alatti terület az adagolási intervallumban (0-12 óra); T ½, terminális eliminációs felezési idő; CL, plazma clearance

A ceftarolin Cmax és AUC értéke az 50-1000 mg-os egyszeri adagolási tartományban megközelítőleg az adaggal arányosan nő. A ceftarolin nem észlelhető felhalmozódása figyelhető meg a 600 mg többszöri, 12 óránként adott intravénás infúziót követően legfeljebb 14 napon keresztül egészséges, normális vesefunkciójú felnőtteknél.

A ceftarolin szisztémás expozíciója (AUC), T½-je és clearance-je hasonló volt a 600 mg ceftarolin-foszamil 50 ml térfogatban egészséges személyeknek 5 napon keresztül 8 óránként, 5 perces vagy 60 perces infúzióként történő beadását követően, és a ceftarolin Tmax-ja mindkét infúziós időtartam esetén körülbelül 5 perccel a ceftarolin-foszamil infúzió befejezése után következett be. A ceftarolin átlagos (SD) Cmax értéke 32,5 (4,82) mcg/ml volt az 5 perces infúzió időtartama esetén (n=11) és 17,4 (3,87) mcg/ml a 60 perces infúzió időtartama esetén (n=12).

megoszlás

A ceftarolin átlagos kötődése az emberi plazmafehérjékhez körülbelül 20%, és az 1-50 mcg/ml feletti koncentráció növekedésével enyhén csökken (14,5-28,0%). A ceftarolin eloszlási térfogatának medián (tartomány) állandósult állapota egészséges felnőtt férfiaknál (n=6) a radioaktívan jelölt ceftarolin-foszamil egyszeri 600 mg-os intravénás adagját követően 20,3 L volt (18.3-21,6 L), hasonlóan az extracelluláris folyadék térfogatához.

Elimináció

Metabolizmus

A ceftarolin fosamil a bioaktív ceftarolin vízben oldódó prodrugja. A ceftarolin fosamil a plazmában egy foszfatáz enzim segítségével alakul át bioaktív ceftarolinná, és a prodrug koncentrációja elsősorban intravénás infúzió során mérhető a plazmában. A ceftarolin béta-laktámgyűrűjének hidrolízise a mikrobiológiailag inaktív, nyitott gyűrűs metabolit, a ceftarolin M-1 keletkezik. Az átlagos (SD) plazma ceftarolin M-1 és ceftarolin AUC0-∞ aránya a ceftarolin fosamil egyszeri 600 mg-os infúzióját követően egészséges, normális vesefunkciójú felnőttekben (n=6) 28% (3,1%).

Az összevont humán máj-mikroszómákkal inkubálva a ceftarolin metabolikusan stabil volt (< 12% metabolikus forgalom), ami azt jelzi, hogy a ceftarolin nem szubsztrátja a máj CYP450 enzimeknek.

Exkréció

A ceftarolin és metabolitjai elsősorban a vesén keresztül eliminálódnak. Egészséges férfi felnőtteknek (n=6) egyszeri 600 mg radioaktívan jelölt ceftarolin-foszamil intravénás adag beadását követően 48 órán belül a radioaktivitás kb. 88%-a a vizeletben és 6%-a a székletben visszanyerték. A vizeletben visszanyert radioaktivitás körülbelül 64%-a ceftarolin és körülbelül 2%-a ceftarolin M-1 formájában ürült ki. A ceftarolin átlagos (SD) veseklírenciája 5,56 (0,20) L/h volt, ami arra utal, hogy a ceftarolin túlnyomórészt glomeruláris szűréssel eliminálódik.

Specifikus populációk

Veseelégtelenségben szenvedő betegek

A Teflaro egyszeri 600 mg-os intravénás adagjának beadását követően a ceftarolin geometriai átlaga AUC0-∞ enyhe (CrCl > 50 és ≤ 80 ml/perc között, n=6) vagy mérsékelt (CrCl > 30 és ≤ 50 mL/min között, n=6) veseelégtelenségben szenvedő alanyoknál 19%-kal, illetve 52%-kal magasabb volt, mint a normál vesefunkciójú (CrCl > 80 mL/min, n=6) egészséges alanyoknál. A Teflaro egyszeri 400 mg-os intravénás adagjának beadását követően a ceftarolin geometriai átlaga AUC0-∞ a súlyos (CrCl ≥ 15 és ≤30 mL/min között, n=6) vesekárosodásban szenvedő alanyoknál 115%-kal magasabb volt a normál vesefunkciójú egészséges alanyokhoz képest (CrCl > 80 mL/min, n=6). Mérsékelt és súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél az adagolás módosítása javasolt.

A Teflaro egyszeri 400 mg-os adagját az ESRD-ben szenvedő alanyoknak (n=6) vagy 4 órával a hemodialízis (HD) előtt vagy 1 órával azt követően adták be. A HD utáni infúziót követő ceftarolin AUC0-∞ geometriai átlaga 167%-kal magasabb volt a normál vesefunkciójú egészséges alanyokhoz képest (CrCl > 80 ml/min, n=6). A ceftarolin átlagos visszanyerése a dializátumban egy 4 órás HD-ülést követően 76,5 mg volt, ami a beadott dózis 21,6%-ának felel meg. Az adagolás módosítása ajánlott ESRD-ben szenvedő betegeknél (CrCL < 15 ml/perc), beleértve a HD-n lévő betegeket is.

Májelégtelenségben szenvedő betegek

A ceftarolin farmakokinetikáját májkárosodásban szenvedő betegeknél nem állapították meg. Mivel úgy tűnik, hogy a ceftarolin nem megy át jelentős májmetabolizmuson, a ceftarolin szisztémás clearance-ét várhatóan nem befolyásolja jelentősen a májkárosodás.

Geriátriai betegek

Egészséges időseknek (≥ 65 évesek, n=16) egyszeri 600 mg-os intravénás Teflaro adag beadását követően a ceftarolin geometriai átlaga (AUC0-∞) ~33%-kal magasabb volt az egészséges fiatal felnőtt alanyokhoz (18-45 évesek, n=16) képest. Az AUC0-∞ különbség elsősorban a vesefunkció életkorral összefüggő változásainak volt tulajdonítható. A Teflaro adagjának beállítását idős betegeknél a vesefunkció alapján kell elvégezni.

Pediatriai betegek

A ceftarolin farmakokinetikáját normális vesefunkciójú serdülő betegeken (12-17 évesek, n=7) értékelték a Teflaro egyszeri 8 mg/kg intravénás adagjának (vagy > 75 kg súlyú alanyoknál 600 mg) beadását követően. A ceftarolin átlagos plazma-clearance és terminális fázisú megoszlási térfogata serdülőkorú alanyoknál hasonló volt, mint egészséges, normál vesefunkciójú felnőtteknél (n=6) egy külön vizsgálatban, egyszeri 600 mg-os intravénás adag beadását követően. Azonban a ceftarolin átlagos Cmax és AUC0-∞ értékei az egyszeri 8 mg/kg-os adagot kapó serdülőknél 10%-kal és 23%-kal voltak kisebbek, mint az egyszeri 600 mg-os intravénás adagot kapó egészséges felnőtteknél. A populációs farmakokinetikai elemzések azt mutatták, hogy a ceftarolin farmakokinetikája a 2 hónapos és < 18 éves kor közötti gyermekbetegeknél a testsúly- és érési változások figyelembevétele után hasonló volt a felnőtt betegekéhez. A 12 napos és 2 hónapos kor közötti, valamint ≥34 hetes terhességi korú betegeknél a ceftarolin AUC értékében nem volt klinikailag jelentős különbség a felnőttekhez és a 2 hónapos és idősebb gyermekbetegekhez képest, amikor az egyes betegpopulációk számára jóváhagyott, ajánlott dózist adták. .

Nemek

A Teflaro egyszeri 600 mg-os intravénás adagjának beadását követően egészséges idős férfiak (n=10) és nők (n=6), valamint egészséges fiatal felnőtt férfiak (n=6) és nők (n=10), a ceftarolin átlagos Cmax és AUC0-∞ értékei hasonlóak voltak a férfiak és a nők között, bár a női alanyoknál tendenciaszerűen magasabb Cmax (17%) és AUC0-∞ (615%) értékeket mutattak. A populációs farmakokinetikai elemzés nem azonosított jelentős különbségeket a ceftarolin AUC0-tau-ban a nemek alapján az ABSSSI-ben vagy CABP-ben szenvedő 2/3-os fázisú betegeknél. A nem alapján nem javasolt dózismódosítás.

Rasszus

A populációs farmakokinetikai elemzést a 2/3-os fázisú felnőtt ABSSSI és CABP vizsgálatok adatai alapján végezték el a rassz hatásának értékelésére a ceftarolin farmakokinetikájára. Az ABSSSI betegek esetében a fehér (n=35), a spanyolajkú (n=34) és a fekete (n=17) rasszcsoportokban nem figyeltek meg jelentős különbségeket a ceftarolin AUC0-tau értékében. A CABP-kísérletekbe bevont betegek túlnyomórészt fehér bőrűek voltak (n=115); így túl kevés más bőrszínű beteg volt ahhoz, hogy következtetéseket lehessen levonni. Nem javasolt az adagolás faji alapon történő módosítása.

Klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatok

A Teflaróval nem végeztek klinikai gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás-vizsgálatokat. A Teflaro és a CYP450 szubsztrátok, gátlók vagy induktorok; az aktív vesekiválasztásról ismert gyógyszerek; valamint a vesevérzést megváltoztató gyógyszerek között minimális a gyógyszer-kölcsönhatások lehetősége.

A humán máj mikroszómákon végzett in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a ceftarolin nem gátolja a CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 és CYP3A4 fő citokróm P450 izoenzimeket. Humán hepatocitákon végzett in vitro vizsgálatok azt is bizonyítják, hogy a ceftarolin és inaktív nyitott gyűrűs metabolitja nem indukálja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vagy CYP3A4/5 induktora. Ezért a Teflaro várhatóan nem gátolja vagy indukálja klinikailag releváns módon az ezen metabolikus útvonalakon metabolizálódó gyógyszerek kiürülését.

A populációs farmakokinetikai elemzés nem azonosított klinikailag releváns különbségeket a ceftarolin expozícióban (Cmax és AUC0-tau) olyan 2/3-os fázisú, ABSSSI-ben vagy CABP-ben szenvedő betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szedtek, amelyek a citokróm P450 rendszer ismert inhibitorai, induktorai vagy szubsztrátjai; anionos vagy kationos gyógyszereket, amelyekről ismert, hogy aktív vesekiválasztáson mennek keresztül; és olyan értágító vagy érösszehúzó gyógyszereket, amelyek megváltoztathatják a vese véráramlását.

Mikrobiológia

A hatásmechanizmus

A ceftarolin egy cefalosporin antibakteriális gyógyszer, amely in vitro aktivitással rendelkezik Gram-pozitív és -negatív baktériumokkal szemben. A ceftarolin baktériumölő hatása az esszenciális penicillinkötő fehérjékhez (PBP-k) való kötődés révén érvényesül. A ceftarolin a S. aureus ellen a PBP2a iránti affinitása miatt, a Streptococcus pneumoniae ellen pedig a PBP2x iránti affinitása miatt baktericid.

Rezisztencia

A ceftarolin nem aktív a TEM, SHV vagy CTX-M családba tartozó kiterjesztett spektrumú béta-laktamázt (ESBL), szerinkarbapenemázt (pl. KPC), B osztályú metallobéta-laktamázt vagy C osztályú (AmpC cefalosporinázt) termelő Gram-negatív baktériumokkal szemben. Bár keresztrezisztencia előfordulhat, néhány más cefalosporinokra rezisztens izolátum érzékeny lehet a ceftarolinra.

Interakció más antimikrobiális szerekkel

In vitro vizsgálatok nem mutattak ki antagonizmust a ceftarolin és más általánosan használt antibakteriális szerek (pl., vancomycin, linezolid, daptomicin, levofloxacin, azitromicin, amikacin, aztreonam, tigecyclin és meropenem).

Antimikrobiális aktivitás

A ceftarolin a következő baktériumok többségével szemben bizonyult aktívnak, mind in vitro, mind klinikai fertőzésekben .

Bőrfertőzések

Gram-pozitív baktériumok

Staphylococcus aureus (beleértve a meticillinre érzékeny és -rezisztens izolátumok)
Streptococcus pyogenes
Streptococcus agalactiae

Gram-negatív baktériumok

Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Klebsiella oxytocaKözösségi…Bakteriális tüdőgyulladás (CABP)

Gram-pozitív baktériumok

Streptococcus pneumonia
Staphylococcus aureus (csak meticillinre érzékeny izolátumok)

Gram-negatív baktériumok

Haemophilus influenza
Klebsiella pneumonia
Klebsiella oxytoca
Escherichia coli

A következő in vitro adatok állnak rendelkezésre, de klinikai jelentőségük nem ismert. A következő baktériumok legalább 90 százalékának in vitro minimális gátló koncentrációja (MIC) kisebb vagy egyenlő a ceftarolinra érzékeny töréspontnál a hasonló nemzetség vagy organizmuscsoport izolátumai ellen. A ceftarolin hatékonyságát az e baktériumok okozta klinikai fertőzések kezelésében azonban megfelelő és jól kontrollált klinikai vizsgálatokban nem igazolták.

Gram-pozitív baktériumok

Streptococcus dysgalactiae

Gram-pozitív baktériumok

Streptococcus dysgalactiae

Gram-.negatív baktériumok

Citrobacter koseri
Citrobacter freundii
Enterobacter cloacae
Enterobacter aerogenes
Moraxella catarrhalis
Morganella morganii
Proteus mirabilis
Haemophilus parainfluenzae

Fogékonysági vizsgálati módszerek

A fogékonysági vizsgálatok értelmezési kritériumaira és a kapcsolódó vizsgálati módszerekre, valamint az FDA által e gyógyszerre vonatkozóan elismert minőségellenőrzési szabványokra vonatkozó konkrét információkért, lásd: https://www.fda.gov/STIC

Klinikai vizsgálatok

Acute Bacterial Skin And Skin Structure Infections(ABSSSI)

Felnőtt betegek

Két azonos randomizált vizsgálatba összesen 1396 felnőttet vontak be klinikailag dokumentált komplikált bőr- és bőrszerkezeti fertőzéssel, multicentrikus, multinacionális, kettős vak, nem alsóbbrendűségi vizsgálatban (1. és 2. vizsgálat) hasonlították össze a Teflaro (600 mg intravénásan 12 óránként 1 órán keresztül adagolva) és a vankomicin plusz aztreonam (1 g vankomicin intravénásan 1 órán keresztül adagolva, majd 1 g aztreonam intravénásan 1 órán keresztül 12 óránként adagolva). A kezelés időtartama 5-14 nap volt. Az orális terápiára való áttérés nem volt megengedett. A módosított kezelési szándékú (Modified Intent-to-Treat, MITT) populációba minden olyan beteg beletartozott, aki a randomizált kezelési csoportjának megfelelően bármilyen mennyiségű vizsgálati gyógyszert kapott. A klinikailag értékelhető (CE) populációba azok a MITT-populációba tartozó betegek tartoztak, akik a protokollhoz való megfelelő ragaszkodást mutattak.

A ceftarolin kezelési hatásának értékelésére 797 olyan ABSSSI-ben (például mély/terjedelmes cellulitis vagy sebfertőzés ) szenvedő beteg esetében végeztek elemzést, akiknél az antibakteriális szerek kezelési hatását történeti bizonyítékok támaszthatják alá. Ez az elemzés a válaszadási arányokat értékelte az alapján, hogy a 3. vizsgálati napon mind az elváltozás terjedésének megszűnését, mind a lázmentességet elérték a betegek következő alcsoportjában:

A betegek, akiknél az elváltozás mérete ≥ 75 cm² volt, és az alábbi fertőzéstípusok valamelyikével rendelkeztek:

• Nagy tályog ≥ 5 cm-es környező erythemával
• Sebfertőzés
• Mély/terjedelmes cellulitis

Az elemzés eredményeit a 9. táblázat tartalmazza.

9. táblázat: Klinikai válaszadók a 3. vizsgálati napon a két felnőtt 3. fázisú ABSSSI vizsgálatból

	Teflaro n/N (% )	Vancomycin/ Aztreonam n/N (% )	Kezelési különbség (2-oldalas 95% CI)
ABSSSITrial 1	148/200 (74.0)	135/209 (64,6)	9,4 (0,4, 18,2)
ABSSSITrial 2	148/200 (74,0)	128/188 (68,1)	5,9 (-3,1, 14.9)

A protokollban meghatározott elemzések a klinikai gyógyulási arányokat a gyógyulás vizsgálatakor (TOC) (8-15 nappal a terápia befejezése utáni látogatás) a társprimer CE és MITT populációban (10. táblázat) és a klinikai gyógyulási arányokat a TOC-ban kórokozók szerint a mikrobiológiailag értékelhető (ME) populációban (11. táblázat). Azonban nem áll rendelkezésre elegendő történeti adat ahhoz, hogy megállapítható legyen az antibakteriális gyógyszerek gyógyszerhatásának nagyságrendje a placebóval összehasonlítva a TOC időpontban. Ezért a Teflaro és a vankomicin plusz aztreonám összehasonlítása a TOC időpontjában mért klinikai válaszarányok alapján nem használható fel a nem-alsóbbrendűség megállapítására.

10. táblázat: Klinikai gyógyulási arányok TOC-nál két felnőtteknél végzett 3. fázisú ABSSSI vizsgálatból

	Teflaro n/N (% )		Vancomycin/ Aztreonam n/N (% )	Kezelési különbség (2-95% CI)
Kísérlet 1
CE	288/316 (91.1)	280/300 (93.3)	-2.2 (-6.6, 2.1)
MITT	304/351 (86.6)	297/347 (85.6)	1.0 (-4.2, 6.2)
Kísérlet 2
CE	271/294 (92.2)	269/292 (92.1)	0.1 (-4.4., 4.5)
MITT	291/342 (85.1)	289/338 (85.5)	-0.4 (-5.8, 5.0)

11. táblázat: Klinikai gyógyulási arányok TOC-nál kórokozó szerint két felnőtt integrált 3. fázisú ABSSSI vizsgálatból

	Teflaro n/N (%)	Vancomycin/ Aztreonam n/N (% )
Gram-poz:
MSSA (meticillinérzékeny)	212/228 (93.0%)	225/238 (94,5%)
MRSA (meticillinrezisztens)	142/152 (93.4%)	115/122 (94,3%)
Streptococcus pyogenes	56/56 (100%)	56/58 (96.6%)
Streptococcus agalactiae	21/22 (95,5%)	18/18 (100%)
Gram-negatív:
Escherichia coli	20/21 (95.2%)	19/21 (90,5%)
Klebsiella pneumoniae	17/18 (94.4%)	13/14 (92,9%)
Klebsiella oxytoca	10/12 (83.3%)	6/6 (100%)

A két ABSSSI-vizsgálatban a Teflaro-karban a MITT-populáció 693 betege közül 20 betegnél volt kiindulási S. aureus-bakterémia (kilenc MRSA és tizenegy MSSA). E húsz beteg közül tizenhárom (65%) a 3. vizsgálati napon az ABSSSI-re klinikailag reagált, és 18/20 (90%) a TOC-nál az ABSSSI-re klinikailag sikeresnek minősült.

GYermekbetegek

Az ABSSSI gyermekgyógyászati vizsgálat egy randomizált, párhuzamos csoportos, aktív kontrollált vizsgálat volt 2 hónapos és < 18 éves korú gyermekbetegeken.

A 2 hónapos és < 18 éves kor közötti, klinikailag dokumentált ABSSSI-ben szenvedő 163 gyermeket vontak be egy randomizált, több központú, multinacionális, párhuzamos csoportos, aktív kontrollált vizsgálatba, amelyben a Teflaro-t a vankomicinnel vagy a cefazolinnal (mindkettő fakultatív aztreonammal) hasonlították össze. A kezelés időtartama 5-14 nap volt. A 3. vizsgálati nap után engedélyezték a cefalexinnel, klindamicinnel vagy linezoliddal végzett orális terápiára való átállást. A módosított kezelési szándékú (MITT) populációba minden olyan beteg beletartozott, aki a randomizált kezelési csoportjának megfelelően bármilyen mennyiségű vizsgálati gyógyszert kapott.

Az elsődleges cél a Teflaro biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése volt. A vizsgálat nem rendelkezett összehasonlító következtető hatásossági elemzésre alkalmas energiával, és nem határoztak meg elsődleges hatásossági végpontot.

A Teflaro kezelési hatásának értékelésére a MITT-populációban 159 ABSSSI-ben szenvedő beteg esetében végeztek elemzést. Ez az elemzés a válaszadási arányokat a 3. vizsgálati napon mind az elváltozás terjedésének megszűnése, mind a lázmentesség elérése alapján értékelte.

A klinikai válasz a 3. vizsgálati napon 80,4% (86/107) volt a ceftarolin csoportban és 75,0% (39/52) az összehasonlító csoportban, a kezelési különbség 5 volt.4% (95%-os CI – 7,8, 20,3).

A klinikai gyógyulási arány a gyógyulás vizsgálatakor (8-15 nappal a terápia befejezése után) az ABSSSI gyermekgyógyászati vizsgálatban 94,4% (101/107) volt a Teflaro csoportban és 86,5% (45/52) a komparátor csoportban, a kezelési különbség 7,9 (95%-os CI – 1,2, 20,2) volt. A bizonytalan kimenetelek aránya 5,6% (6/107) volt a ceftarolin csoportban és 11,5% (6/52) az összehasonlító csoportban, a klinikai kudarc aránya pedig 0% (0/107) volt a ceftarolin csoportban és 1,9% (1/52) az összehasonlító csoportban.

A Teflaro biztonságosságát és hatékonyságát egyetlen vizsgálatban értékelték, amelybe 11 ≥34 hetes terhességi korú és 12 napos és 2 hónaposnál fiatalabb korú, ismert vagy feltételezett fertőzésben szenvedő gyermekgyógyászati beteget vontak be. A betegek többsége (11-ből 8) 8 óránként 6 mg/kg Teflaro-t kapott intravénás (vénás) infúzió formájában 60 percen keresztül.

Community-Acquired Bacterial Pneumonia (CABP)

Felnőtt betegek

A CABP diagnózissal rendelkező 1231 felnőttet vontak be két randomizált, többközpontos, multinacionális vizsgálatba, kettős vak, nem alsóbbrendűségi vizsgálatba (1. és 2. vizsgálat), amelyben a Teflaro (600 mg vénásan 1 órán keresztül 12 óránként) és a ceftriaxon (1 g ceftriaxon vénásan 30 percen keresztül 24 óránként) került összehasonlításra. A CABP 1. vizsgálat mindkét kezelési csoportjában két adag szájon át szedett klaritromicint (500 mg 12 óránként) adtak kiegészítő terápiaként az 1. vizsgálati naptól kezdődően. A CABP 2. vizsgálatban nem alkalmaztak kiegészítő makrolidterápiát. Az ismert vagy feltételezett MRSA-ban szenvedő betegeket mindkét vizsgálatból kizárták. A vizsgálatokba olyan betegeket vontak be, akiknél a mellkasi röntgenfelvételen új vagy progresszív tüdőinfiltrátum(ok), valamint a CABP-nek megfelelő tünetek és tünetek jelentkeztek, és kórházi kezelésre és intravénás terápiára volt szükség. A kezelés időtartama 5-7 nap volt. Az orális terápiára való áttérés nem volt megengedett. A két CABP-kísérletben bármilyen mennyiségű vizsgálati készítményt kapott összes alany között a 30 napos összhalálozás aránya 11/609 (1,8%) volt a Teflaro csoportban, szemben a ceftriaxon csoport 12/610 (2,0%) betegével, és a halálozási arányok közötti különbség statisztikailag nem volt szignifikáns.

A ceftarolin kezelési hatásának értékelésére olyan CABP-s betegeknél végeztek elemzést, akiknél az antibakteriális szerek kezelési hatását történeti bizonyítékok támaszthatják alá. Az elemzés végpontja megkövetelte, hogy a vizsgálati alanyok a kezelés 4. napján megfeleljenek a jel- és tüneti kritériumoknak: a válaszadónak a) stabil állapotban kellett lennie a hőmérséklet, a szívfrekvencia, a légzésszám, a vérnyomás, az oxigénszaturáció és a mentális állapot alapján; b) a kiindulási értékhez képest javulást kellett mutatnia legalább egy tünet, a köhögés, a légszomj, a mellkasi fájdalom vagy a köpettermelés tekintetében, miközben e négy tünet közül egyik sem romlott. Az elemzéshez egy olyan mikrobiológiai kezelési szándékkal rendelkező populációt (mITT-populáció) használtak, amely csak olyan alanyokat tartalmazott, akiknél a kiinduláskor megerősített bakteriális kórokozó volt jelen. Ennek az elemzésnek az eredményeit a 12. táblázat mutatja be.

12. táblázat: Válaszadási arányok a 4. vizsgálati napon (72-96 óra) két felnőtt 3. fázisú CABP vizsgálatból

	Teflaro n/N (% )	Ceftriaxon n/N (% )	Kezelési különbség (2-oldalas 95% CI)
CABP Trial 1	48/69 (69.6%)	42/72 (58.3%)	11.2 (-4.6,26.5)
CABP Trial 2	58/84 (69,0%)	51/83 (61,4%)	7,6 (-6,8,21.8)

A protokollban meghatározott elemzések a TOC (8-15 nappal a terápia befejezése után) klinikai gyógyulási arányokat tartalmazták a társprimer Módosított kezelési szándékú hatékonyság (MITTE) és a CE populációban (13. táblázat), valamint a mikrobiológiailag értékelhető (ME) populációban kórokozók szerinti klinikai gyógyulási arányokat a TOC-ban (14. táblázat). Azonban nem áll rendelkezésre elegendő történeti adat ahhoz, hogy a baktériumellenes gyógyszerek gyógyszerhatásának nagyságrendjét a placebóhoz képest a TOC időpontban megállapíthassuk. Ezért a Teflaro és a ceftriaxon összehasonlítása a TOC időpontjában mért klinikai válaszarányok alapján nem használható fel a nem-alsóbbrendűség megállapítására. Egyik vizsgálat sem állapította meg, hogy a Teflaro statisztikailag jobb lenne a ceftriaxonnál a klinikai válaszarányok tekintetében. A MITTE-populációba minden olyan beteg beletartozott, aki a randomizált kezelési csoportjának megfelelően bármilyen mennyiségű vizsgálati gyógyszert kapott, és a PORT (Pneumonia Outcomes Research Team) III. vagy IV. kockázati osztályába tartozott. A CE-populációba azok a MITTE-populációba tartozó betegek tartoztak, akik a protokollhoz való megfelelő ragaszkodásról tettek tanúbizonyságot.

13. táblázat: Klinikai gyógyulási arányok TOC-nál két felnőtt 3. fázisú CABP vizsgálatból

	Teflaro n/N (% )		Ceftriaxon n/N (% )	Kezelési különbség (2-95 % CI)
CABP Trial 1
CE	194/224 (86.6%)	183/234 (78,2%)	8,4 (1,4, 15,4)
MITTE	244/291 (83,8%)	233/300 (77.7%)	6,2 (-0,2, 12,6)
CABP Trial 2
CE	191/232 (82,3%)	165/214 (77.1%)	5.2 (-2.2, 12.8)
MITTE	231/284 (81.3%)	203/269 (75.5%)	5.9 (-1.0, 12.8)

14. táblázat: Klinikai gyógyulási arányok TOC-nál kórokozók szerint két felnőtt integrált 3. fázisú CABP-vizsgálatból

	Teflaro n/N (% )	Ceftriaxone n/N (% )
Gram-pozitív:
Streptococcus pneumoniae	54/63 (85,7%)	41/59 (69.5%)
Staphylococcus aureus (csak meticillinre érzékeny izolátumok)	18/25 (72,0%)	14/25 (56,0%)
Gram-negatív:
Haemophilus influenzae	15/18 (83,3%)	17/20 (85,0%)
Klebsiella pneumoniae	12/12 (100%)	10/12 (83.3%)
Klebsiella oxytoca	5/6 (83,3%)	7/8 (87,5%)
Escherichia coli	10/12 (83,3%)	9/12 (75.0%)

Gyermekbetegek

A CABP gyermekgyógyászati vizsgálat egy randomizált, párhuzamos csoportos, aktív kontrollált vizsgálat volt 2 hónapos és < 18 éves kor közötti gyermekbetegeken.

Egy randomizált, többközpontú, multinacionális, aktív kontrollált vizsgálatba, amelyben a Teflaro-t ceftriaxonnal hasonlították össze, összesen 161gyermeket vontak be CABP diagnózissal. A vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknél a mellkasi röntgenfelvételen új vagy progresszív tüdőinfiltrátum(ok), valamint a CABP-nek megfelelő jelek és tünetek, beleértve a köhögés, tachypnoe, köpettermelés, nyögés, mellkasi fájdalom, cianózis vagy fokozott légzési munka akut kezdetét vagy súlyosbodását, kórházi kezelés és infúziós terápia szükségességét. A kezelés időtartama 5-14 nap volt. A 4. vizsgálati napon engedélyezték az amoxicillin-klavulanát orális terápiára való átállást.

Az elsődleges cél a Teflaro biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése volt. A vizsgálat nem volt powered az összehasonlító következtető hatásossági elemzéshez, és nem határoztak meg elsődleges hatásossági végpontot.

A Teflaro kezelési hatásának értékelésére a MITT-populáció 143 CABP-s betegén végeztek elemzést. Ez az elemzés a 4. vizsgálati napon a válaszadók arányát értékelte a 7 tünetből (köhögés, nehézlégzés, mellkasi fájdalom, köpettermelés, hidegrázás, melegségérzet/lázas állapot és mozgásintolerancia vagy letargia) legalább 2 tünet javulásának elérése, valamint e tünetek egyikének romlása alapján.

A klinikai válasz a 4. vizsgálati napon 69 volt.2% (74/107) volt a Teflaro esetében és 66,7% (24/36) a komparátor esetében, a kezelési különbség 2,5% (95% CI – 13,9, 20,9) volt.

A klinikai gyógyulási arány a gyógyulás vizsgálatakor 87,9% (94/107) volt a Teflaro esetében és 88,9% (32/36) a komparátor esetében, a kezelési különbség -1,0 (95% CI – 11,5, 14,1).