A magas hematokrit mint a vénás trombózis kockázati tényezője. Ok vagy ártatlan mellékszereplő? | Grain of sound

A laikus sajtóban gyakran olvasható, hogy a hosszú távú légi utazás vénás trombózist okoz a repülőgépen bekövetkező dehidratáció révén, ami a vér hiperviszkozitását eredményezi, ami viszont kedvez a trombózisnak. A repülőút utáni trombózis megelőzésére adott gyakori tanács ezért az, hogy “igyunk bőségesen folyadékot” (http://www.britishairways.com/travel/healthmed-cond/public/en_gb#DVT). A sűrű, lassan áramló vérnek ez az elképzelése látszólag intuitívan vonzó, mint a trombózis oka. Ez illeszkedne Virchow klasszikus hármasához is, aki azt állította, hogy a trombózis oka a pangás, a vér összetételének zavara vagy az érfal elváltozása.1 A magas viszkozitás egyszerre tekinthető a vér összetételének zavarának és a pangás okának. Mindazonáltal a viszkózus vért, amelyet a magas hematokritértékek bizonyítanak, mint a vénás trombózis kockázati tényezőjét az általános populációban kevéssé vizsgálták. Braekkan és munkatársainak a folyóirat e számában közölt tanulmánya ezért üdvözlendő hozzájárulás a tudományos irodalomhoz.2 A Tromsø-vizsgálat (egy nagyszabású egészségügyi felmérés a norvégiai Tromsøben) eredményei a hematokrit 5%-os emelkedésére 1,25-ös kockázati arányt mutatnak.2 A kategória alapú elemzés szerint a felső 20. percentilisben lévő hematokrit a vénás trombózis 1,5-szeresére emelkedett kockázatával jár. Fontos kérdés azonban, amelyre ez a vizsgálat nem ad választ, hogy ez az összefüggés okozati összefüggés-e, vagy magyarázható-e olyan egyéb betegségek jelenlétével, amelyek egyszerre okoznak magas hematokritot és vénás trombózist.

A vénás trombózist, mint a neve is mutatja, a vénákban végbemenő intravaszkuláris véralvadás okozza, ami gyakran nagy trombusokhoz és vénás elzáródáshoz vezet. A trombusok leválhatnak az elsődleges helyről és a tüdőbe juthatnak, ami tüdőembóliát eredményezhet. A tüdőembóliák mintegy 10%-a azonnal halálos kimenetelű, további 5% pedig a diagnózis és a kezelés ellenére később okoz halált. A tünetekkel járó vénás trombózisban szenvedő betegek legalább 10%-ánál 5 éven belül súlyos poszttrombotikus szindróma alakul ki.3 A vénás trombózis éves előfordulási gyakorisága körülbelül 2 eset 1000 főre vetítve4,5 , és meredek korfüggést mutat6. A vénás trombózis eseteinek kétharmada a láb mélyvénás trombózisa, egyharmada pedig tüdőembólia, tünetes mélyvénás trombózissal vagy anélkül.7,8

A vénás trombózisnak több oka van, amelyek genetikai és környezeti kockázati tényezőkkel egyaránt összefüggnek. A vénás trombózis leggyakoribb genetikai rizikófaktora az V. Leiden-faktor mutációja9 és a protrombin G20210A mutációja,10 mindkettő a kaukázusi populáció több százalékában jelen van. Jól ismert környezeti rizikófaktorok az életkor, az orális fogamzásgátlók használata, a terhesség, a közelmúltban végzett műtét, a súlyos trauma, az immobilizáció és a rosszindulatú betegségek.11

A hematokrit, %-ban kifejezve (a vörösvértestek aránya a teljes vértérfogatban), a vörösvértestkoncentrációból és az átlagos korpuszkuláris térfogatból számítható. A megnövekedett hematokritszintet vagy a vörösvértestek számának növekedése (eritrocitózis), vagy dehidráció okozza. Az eritrocitózist okozhatják a csontvelőt érintő betegségek (elsődleges eritrocitózis, például polycythemia vera) vagy az oxigéntelítettséget befolyásoló betegségek vagy környezet (másodlagos eritrocitózis). Ez utóbbi esetben a csontvelő több vörösvértestet termel, hogy ellensúlyozza az oxigéntelítettség csökkenését. Egészséges személyeknél a nagy magasságban jelenlévő hipobarikus hipoxia megnövekedett hematokrithez vezet. Az ilyen körülmények között élő alanyoknál a csontvelő az oxigéntelítettség csökkenését a vörösvértestek termelésének fokozásával kompenzálja (az eritropoetin révén).12 A sportolók ezt a jelenséget kihasználva nagy magasságban edzenek, hogy a normoxikus, normobarikus körülmények közé visszatérve nagyobb oxigénszállítási potenciált élvezzenek a vérben.

Tengerszinten az eritrocitózis, amely nem a csontvelő belső problémájára vezethető vissza (másodlagos eritrocitózis), a legtöbb esetben szerzett (a veleszületett okok ritkák, és itt nem tárgyaljuk őket). A szerzett eritrocitózist okozhatja exogén eritropoetin alkalmazása vagy bizonyos daganatok (pl. mellékpajzsmirigy-karcinóma/adenóma, hepatocelluláris karcinóma, vesesejtes rák, feokromocitóma) kóros eritropoetin-termelődése, de általában olyan állapotok következménye, amelyek hipoxiához vezetnek. Nyilvánvaló példák a dohányzás és a tüdőbetegségek, de a jobb-bal kardiopulmonális söntökkel járó veleszületett szívbetegségek is fokozott eritropoetin-termeléshez vezetnek.13

A vénás és artériás trombózis fokozott kockázatát a primer eritrocitózissal kapcsolatban jól leírták. A mechanizmusok azonban összetettek és vitatottak14 , és a hematokritszint és a vénás trombózis kockázata közötti közvetlen kapcsolat nem áll egyértelműen fenn ezekben az állapotokban. Egy 1978-as régi tanulmány feltűnő összefüggést talált a hematokritszint és a trombózis között polycythemia verában szenvedő betegeknél15 , de ezt az összefüggést nem erősítette meg egy újabb vizsgálat, amelyben nem sikerült ilyen összefüggést kimutatni.16

A vénás trombózis és a hematokrit összefüggését illetően az általános populációban az adatok szűkösek és nem meggyőzőek. Vaya és munkatársai 109 első mélyvénás trombózisban szenvedő, trombofília nélküli beteg és 121 egészséges kontrollszemély körében végeztek eset-kontroll vizsgálatot. Arról számoltak be, hogy a 45% feletti hematokrit értékű esetek aránya magasabb volt az eseteknél, mint a kontrolloknál, azaz 43% a 27%-kal szemben. Az összefüggés mérséklődött, amikor több más tényezőt is bevontak egy többváltozós modellbe17. Egy másik populáción alapuló vizsgálatban (a LITE tanulmány, egy kohorszvizsgálat 45 év feletti személyek körében) nem mutattak ki összefüggést a magas hematokritszint és a vénás trombózis kockázata között, de a szerzők viszonylag alacsony határértéket használtak a hematokritre (43,5%).18

A Braekkan és munkatársai új vizsgálatának erőssége, hogy nagy, prospektív és általános populációban végzett, magas válaszadási arányú, hosszú követési idővel és jól validált vénás trombotikus eseményekkel.2 Feltételezhetjük tehát, hogy a magas hematokrit és a vénás trombózis kockázata között talált kapcsolat valós, de ismét fontos kérdés annak eldöntése, hogy az összefüggés kauzális-e vagy más betegségekkel magyarázható.

A polycythemia verában szenvedő betegek körében számos vizsgálatot végeztek az oksági összefüggésről, de mivel ebben a betegségben több összetett mechanizmus játszik szerepet, ezek a vizsgálatok nem használhatók modellként a magas hematokrit és a vénás trombózis közötti kapcsolat extrapolálására az általános populációban. Egyébként csak néhány olyan kísérleti tanulmány létezik, amely a vörösvértesttömegnek a trombotikus mechanizmusokra gyakorolt közvetlen hatását vizsgálta. Azt a hipotézist, hogy a vérlemezke-aktiváció szerepet játszik, ugyanaz a kutatócsoport két in vitro vizsgálatban tesztelte; mindkét vizsgálat arra utal, hogy a vörösvértestek felerősítik a vérlemezke-reaktivitást.19,20 A hematokrit szintje és a trombintermelés közötti közvetlen kapcsolatot csak in vitro írták le, egy kis kísérleti vizsgálatban, öt résztvevő vérmintáin. Ezekben a mintákban centrifugálással mesterségesen megnövelték a hematokritot. Kérdéses, hogy az ilyen mesterségesen megnövelt hematokritszintek tükrözik-e a megnövekedett hematokritszintek bonyolult mechanizmusát in vivo21.

A közvetlen okozati összefüggés mellett szóló egyéb érvek inkább körülményesek vagy hipotetikusak: az alacsony hematokrit a vérzés kockázatával jár, amelyet transzfúzióval korrigálnak;22 a vér megnövekedett viszkozitása a vérlemezkék és az alvadási faktorok fokozott expozíciójához vezethet az endotélhez, és ezáltal fokozott interakcióhoz és aktivációhoz.

A megnövekedett hematokritszint és a vénás trombózis kockázata közötti kapcsolat alternatív magyarázata olyan állapotok vagy tényezők jelenléte lehet, amelyek párhuzamosan, de egymástól függetlenül növelik mind a hematokritszintet, mind a vénás trombózis kockázatát, mint például a dohányzás, tüdőbetegség vagy szívbetegség. Tekintettel arra, hogy a Braekkan és munkatársai által végzett vizsgálatban a vénás trombózisos esetek 37%-a dohányzott a trombózis idején, és 22%-nál valamilyen betegség is fennállt, ezek a tényezők várhatóan befolyásolták az eredményeket. Ahhoz, hogy a hematokritszintek hatását ezektől a tényezőktől függetlenül meg lehessen határozni, az adatokat az ilyen zavaró tényezőkre ki kell igazítani. A szerzők vitájukban megfelelően foglalkoztak ezzel a kérdéssel, de nem tudták megoldani a problémát, mivel a referenciacsoportban nem voltak adatok a betegségekre vonatkozóan. A dohányzás tekintetében a szerzők valószínűleg nem tudták teljesen kiküszöbölni a zavaró hatást, mivel a dohányzást meglehetősen durván osztályozták. Így sajnos ez a tanulmány nem zárja ki annak lehetőségét, hogy a magas hematokritszint és a vénás trombózis között talált összefüggés más betegségek jelenlétével is magyarázható. Ezért ennek a kérdésnek a jövőben a vizsgálatok középpontjában kell állnia.

Ha a további kutatások során az összefüggés igaznak bizonyul, további kérdések és kihívások merülnek fel. Miért hangsúlyosabb az összefüggés férfiaknál, mint nőknél¿ Mik a klinikai következmények¿ Szükséges-e minden vénás trombózisban szenvedő betegnél szűrni a magas hematokritszintet, vagy tudatában kell lennünk a vénás trombózis fokozott kockázatának minden olyan alanynál, akinél magas hematokritot találunk¿ És ha igen, milyen kezelési vagy megelőzési lehetőségeink vannak¿ A magas hematokritszint kölcsönhatásba lép-e a vénás trombózis egyéb kockázati tényezőivel és, ezért még inkább növelik a vénás trombózis kockázatát¿ Valóban megmagyarázhatja az artériás és a vénás trombózis közötti kapcsolat egy részét, ahogy azt a szerzők feltételezik¿

Összefoglalva, Brækkan és munkatársai érdekes, nagyszabású vizsgálatot végeztek a magas hematokritszint és a vénás trombózis kockázata közötti kapcsolatról. Meggyőzően kimutatták a hematokrit szintje és a vénás trombózis kockázata közötti dózis-válasz összefüggést. Az eredményeik ok-okozati értelmezésével és klinikai következményeivel kapcsolatban azonban továbbra is kérdések merülnek fel.