Elotuzumab: | Grain of sound

KLINIKAI Vizsgálatok

I. fázisú vizsgálatok

Előrehaladott MM-ben szenvedő betegeken végzett korai I. fázisú dózis-skálázási vizsgálatban az elotuzumabot hat dózisszintben, 0,5 mg/kg és 20 mg/kg között értékelték. Az eredeti protokollban az infúzióval kapcsolatos reakciók megelőzésére szolgáló premedikáció beadása opcionális volt. Az infúzióval kapcsolatos események megfigyelése után a vizsgálatot úgy módosították, hogy a gyógyszer beadása előtt kötelezővé tették a premedikációt. Az eredmények nem mutattak objektív válaszokat, kiábrándító aktivitást bizonyítva, amikor az elotuzumabot egyetlen hatóanyagként adták (Zonder és mtsai., 2012).

Ígéretesebb eredményeket mutatott egy I. fázisú vizsgálat relapszusos és refrakter MM-ben, ahol az elotuzumabot 5, 10 vagy 20 mg/kg intravénás (IV) adagolásban dexametazonnal és lenalidomiddal (Revlimid) kombinálva alkalmazták. A kombinációs kezelés a kezelt betegek 82%-ának objektív válaszarányát eredményezte (Lonial és mtsi., 2012).

Fázis II vizsgálatok

Az elotuzumab biztonságosságát és hatékonyságát igazoltan relapszusos MM-ben szenvedő betegeknél értékelő II. fázisú vizsgálatban a 10 mg/kg-os adagolási sémát hasonlították össze a 20 mg/kg-os adagolási sémával, mindkét esetben lenalidomiddal és dexametazonnal kombinálva. Ebben a vizsgálatban az I. fázis megfigyelései alapján az infúzióval kapcsolatos reakciók megelőzésére premedikációra volt szükség.

A 10 mg/kg-os csoportban az objektív válaszarány 92% volt, míg a 20 mg/kg-os csoportban 76%-os volt a válaszarány. A leggyakrabban észlelt, kezeléssel összefüggő mellékhatások a hasmenés, székrekedés, izomgörcsök, hátfájás, hányinger, fáradtság és felső légúti fertőzések voltak, a leggyakoribb 3/4-es fokozatú események a limfopénia és a neutropenia voltak (Richardson et al., 2015).

III. fázisú vizsgálatok

Két III. fázisú klinikai vizsgálat, az ELOQUENT-1 és az ELOQUENT-2, a lenalidomiddal és dexametazonnal kombinált elotuzumab hatékonyságát és biztonságosságát vizsgálja a lenalidomiddal és dexametazonnal önmagában végzett vizsgálatokhoz képest. Az ELOQUENT-2 már befejeződött, és a vizsgálati eredményeket közzétették, míg az ELOQUENT-1 esetében még nem fejeződött be az akkreditáció. Az ELOQUENT-2 vizsgálat eredményei alapján 2015 végén az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) engedélyezte az elotuzumabot lenalidomiddal és dexametazonnal kombinációban történő alkalmazására olyan MM-betegek kezelésére, akik egy-három korábbi terápiában részesültek.

ELOQUENT-1: Ez egy nyílt vizsgálat a lenalidomid és dexametazon elotuzumabbal vagy anélkül, korábban kezeletlen MM-betegeknél. A résztvevők újonnan diagnosztizáltak, és nem részesülhettek korábbi szisztémás antimielomás kezelésben, mérhető betegségben szenvednek, és nem lehetnek jelöltek nagy dózisú terápiára plusz őssejt-transzplantációra. Az elsődleges kimeneti mérőszám a progressziómentes túlélés (PFS), amelyet a randomizálástól az első tumorprogresszió vagy halál időpontjáig eltelt időként határoznak meg. Ez a vizsgálat folyamatban van, de már nem vesznek fel résztvevőket. Az elsődleges kimeneti eredményre vonatkozó végső adatgyűjtés becsült időpontja 2018 áprilisa (ClinicalTrials.gov, 2016).

ELOQUENT-2: Ennek a vizsgálatnak az eredményeit nemrég publikálták (Lonial és mtsi., 2015). Ez egy nyílt, randomizált, multicentrikus vizsgálat volt 646 MM-betegen, akik egy-három korábbi terápiában részesültek, és a betegség dokumentált progresszióját mutatták ki. Az elsődleges végpontok közé tartozott a PFS és a teljes válaszarány.

A betegeket véletlenszerűen osztották be, hogy vagy 10 mg/kg-os elotuzumabot kapjanak lenalidomiddal és dexametazonnal (n = 321) vagy csak lenalidomidot és dexametazont (n = 325). A randomizálást a kiindulási makroglobulinszint, a korábbi terápiák száma és a korábbi immunmoduláns gyógyszerek alapján rétegezték (Lonial és mtsi., 2015). A kiindulási jellemzők kiegyensúlyozottak voltak a két csoport között. A vizsgálatba a korábbi lenalidomidot kapott résztvevők legfeljebb 10%-a kerülhetett be.

A PFS aránya 1 év után az elotuzumab-csoportban 68% volt, szemben a kontrollcsoport 57%-ával. A PFS aránya 2 év múlva 41%, illetve 27% volt. A PFS mediánja az elotuzumab-csoportban 19,4 hónap (95%-os konfidenciaintervallum , 16,6-22,2 hónap) volt, szemben a kontrollcsoport 14,9 hónapjával (95%-os CI, 12,1-17,2 hónap), a kockázati arány 0,70 (95%-os CI, 0,57-0,85, p < .001). Az elotuzumab hozzáadásának előnye a legtöbb alcsoportban megfigyelhető volt, beleértve a korábbi terápiával szemben rezisztens betegeket; azokat, akiket korábban immunmoduláns gyógyszerekkel, köztük bortezomabbal (Velcade) kezeltek; vagy a magas kockázatú citogenetikai profilú, különösen del(17p) betegek. A teljes válaszadási arány 79% volt az elotuzumab-csoportban a kontrollcsoport 66%-ával szemben (p < .001; Lonial és mtsi., 2015).

Az eredmények azt mutatják, hogy az elotuzumab hozzáadása a lenalidomidhoz és a dexametazonhoz statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett mind a betegségmentes túlélésben, mind a kezelés eredményeiben. A vizsgálatot végzők arról számoltak be, hogy ez a terápiakombináció a betegség progressziójának vagy a halálozás kockázatának 30%-os relatív csökkenését eredményezte (Lonial és mtsi., 2015). E vizsgálat bejelentett eredményei alapján az elotuzumab 2015 novemberében megkapta az FDA engedélyét. Az ELOQUENT-2 vizsgálat végső elemzése 2018 márciusában fejeződik be (ClinicalTrials.gov, 2016).

Folyamatban lévő kutatások és jövőbeli vizsgálatok

Folyamatban van egy I/II. fázisú vizsgálat, amely az elotuzumab lenalidomidhoz, bortezomibhoz és dexametazonhoz való hozzáadását vizsgálja korábban nem kezelt, nagy kockázatú MM-betegeknél. Amint azt korábban leírtuk, az ELOQUENT-1 szintén folyamatban lévő vizsgálat, amelynek eredményei még várhatók. Számos olyan vizsgálat is van, amely mind a relapszusos, mind az újonnan diagnosztizált MM-betegeket toborozza az elotuzumab, lenalidomid, dexametazon és bortezomib különböző kombinációira (Markham, 2016). A jövőbeni kutatások az elotuzumumabot más szerekkel kombinációban történő értékelését foglalják magukban mind a relapszus és refrakter betegség, mind az újonnan diagnosztizált MM esetében.