Pathways in the Diagnosis and Management of Diabetic Polyneuropathy

2010 elejétől 2014 júniusáig végeztek irodalomkutatást a DSPN-ről és annak kezeléséről közzétett bizonyítékok azonosítására. A PubMedben a “(diabetikus OR diabetes) AND (neuropathia OR fájdalom)” kifejezésekkel kerestek, míg a European Association for the Study of Diabetes, az American Diabetes Association és a Nemzetközi Diabetes Szövetség kongresszusain a “neuropathia”, “fájdalom”, “PDN” és “DSPN” kifejezésekkel kerestek. Az összes absztrakt címet értékelték a releváns cikkek szempontjából.

A neuropátia típusai

A DSPN tipikus és atipikus formái léteznek . A diabéteszes neuropátiával foglalkozó torontói konszenzusos testület a tipikus DSPN-t “krónikus, szimmetrikus, hosszfüggő szenzomotoros polineuropátiaként” határozta meg . Az atipikus DSPN monofázisos vagy ingadozó lefolyású, és aszimmetrikus vagy proximális tünetekkel, valamint motoros érintettséggel járhat. Az akut fájdalmas DSPN-t egy további altípusként jellemezték, amely túlnyomórészt fájdalommal, különösen éles, szúró és áramütéses érzéssel jelentkezik a distalis végtagokban, amely éjszakai súlyosbodással járhat . Az ilyen fájdalmas kisrostos neuropátia, minimális objektív neurológiai tünetekkel, előfordulhat prediabéteszben . A cukorbetegségben előforduló neuropathia egyéb atipikus formái közé tartoznak a fokális és multifokális neuropathiák, mint például a mononeuropathiák, a koponyaűri neuropathiák, a plexopathiák, a radiculopathia, a mononeuritis multiplex, az amyotrophia, a túlnyomórészt kisrostos neuropathia és a vegetatív neuropathia. A krónikus gyulladásos demielinizáló neuropátia szintén gyakoribb a cukorbetegeknél, mint a nem cukorbetegeknél.

Tünetek és klinikai jellemzők

A DSPN leggyakoribb tünetei hosszfüggőek, általában a lábakat érintik először és proximálisan haladnak előre. A tünetek túlnyomórészt szenzorosak, és “pozitív” (bizsergés, égő és egyéb rendellenes érzések) vagy “negatív” (érzékszervi veszteség, gyengeség, zsibbadás és bizonytalan járás) kategóriába sorolhatók. A fájdalmas DSPN-t gyakran égő vagy elektromos érzésként írják le, és általában gyakrabban fordul elő éjszaka. A motoros tünetek ritkábban fordulnak elő, de a betegség későbbi szakaszában jelentkezhetnek. A distalis mély ínreflexek jellemzően csökkentek vagy hiányoznak.

A DSPN legsúlyosabb szövődményei közé tartoznak a lábfekélyek, a Charcot-láb rendellenességei, a sérülések és végül az alsó végtagi amputáció, különösen, ha az egyidejűleg fennálló perifériás érbetegség lábiszkémiát okoz. A propriocepció elvesztésével járó egyensúlyzavarhoz és bizonytalan járáshoz vezető érzékszervi funkciók romlása az esés valószínűségének növekedését eredményezi. A distalis végtagok csökkent érzékelése miatt gyakoriak a kisebb sérülések és fekélyek, és a cukorbetegek több mint 2 %-ánál évente új lábfekély alakul ki . A cukorbetegségben szenvedő betegek élethosszig tartó kockázata, hogy lábsérülést – beleértve a fekélyt vagy üszkösödést – szereznek, becslések szerint körülbelül 15-25% . A DSPN krónikus jellege szorongáshoz, depresszióhoz, katasztrofizáló viselkedéshez, a krónikus fájdalom elfogadására való képtelenséghez és alvászavarokhoz vezethet.

A DSPN kockázati tényezői

A DSPN kialakulásának legfontosabb kockázati tényezője 1-es típusú cukorbetegségben a rossz glikémiás kontroll. A Diabetes Control and Complications Trial vizsgálatban az intenzív terápia 5 év alatt 64%-kal csökkentette a klinikai neuropátia kialakulását a standard glükózszabályozáshoz képest . Az Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications nyomon követési vizsgálatban az intenzív inzulinkezelés előnyei 14 évig fennmaradtak, annak ellenére, hogy a vizsgálat befejezését követően a csoportok között hasonló volt a glikémiás kontroll . Az EURODIAB IDDM Complications Study további összefüggéseket talált a neuropátia és az 1. típusú cukorbetegség időtartama, a metabolikus kontroll minősége, az életkor, a testmagasság, a dohányzás, a nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterin, a proliferatív diabéteszes retinopátia és a kardiovaszkuláris betegségek között .

A DSPN kockázati tényezői a 2. típusú cukorbetegségben hasonlóak az érrendszeri betegségek kockázataihoz, mint a dohányzás, az elhízás, a hiperlipidémia, az életkor és a derékkörfogat. E kockázati tényezők közül sok módosítható, ami rávilágít a beteg önmotivációjának fontosságára és az orvosi tanácsadás lehetséges befolyására a betegség előrehaladásának meghatározásában. A prediabéteszes betegek körében a megnövekedett éhgyomri glükózszint és a csökkent glükóztolerancia a klinikai DSPN magas kockázatával jár együtt, amely összehasonlítható a cukorbetegekével , kiemelve a korai terápiás beavatkozás szükségességét. A csökkent glükóztoleranciával társuló neuropátiában szenvedő betegeknél a tanácsadást követően a diéta és a testmozgás javításával lehetséges a bőr részleges reinnervációja . A United Kingdom Prospective Diabetes Study az intenzív kezelés mellett a neuropátia kockázatának csökkenését állapította meg a standard glikémiás kontrollhoz képest. Ezt a csökkent kockázatot mérlegelni kell a túlságosan agresszív glikémiás kontroll potenciális kockázatával szemben, amely akut fájdalmas DSPN-hez és fokozott kardiovaszkuláris kockázathoz és a vegetatív diszfunkcióhoz kapcsolódó hirtelen halálhoz társulhat.

Patofiziológia

A DSPN patofiziológiája nem teljesen ismert, és valószínűleg multifaktoriális. A fájdalmas neuropátiában szenvedő betegek idegbiopsziája a myelinizált és nem myelinizált rostok degenerációját jelzi . Az anyagcserezavarok, mint például az oxidatív és nitrozatív stressz, a glikációs végtermékek felhalmozódása, a kalcium homeosztázis károsodása és a mitokondriális diszfunkció , valamint a poliol útvonal fokozott aktivitása is szerepet játszanak . A károsodott inzulin jelátvitel közvetlenül károsíthatja a háti gyökérganglionokat, és szerepet játszhat a patogenezisben . A metabolikus szindrómában szerepet játszó mechanizmusok hozzájárulhatnak az oxidatív és nitrozatív stressz, a gyulladásos jelek és a normális sejtfunkció zavarának önfenntartó ciklusához . A perifériás elváltozásoknak központi hatásai is lehetnek, különösen a nociceptív neuronok központi szenzitizációja révén .

Diagnózis

A DSPN diagnózisa elsősorban klinikai jellegű, és magában foglalja az alapos anamnézist és fizikális vizsgálatot, különös tekintettel a kardiovaszkuláris és neurológiai vizsgálatokra, valamint a lábak részletes értékelésére . A DSPN korai diagnózisa elengedhetetlen a visszafordíthatatlan károsodás megelőzéséhez; a betegek 50%-a azonban tünetmentes lehet. Az 1 g-os Semmes-Weinstein monofilamentum hasznos az érzékenység változásainak kimutatására, a 10 g-os monofilamentum pedig a fekély kockázatának előrejelzésére. A 128 Hz-es hangvillával vizsgált rezgésinger-érzés időtartamának kis mértékű csökkenése a neuropátia korai jelzője. A Rydel-Seifer hangvillával kvantitatívabb rezgésvizsgálat áll rendelkezésre. A hallux, szemben az ötödik lábközépcsont fejével, a neuropátia érzékenyebb mutatója cukorbetegeknél . A lábfej gondos vizsgálatának tartalmaznia kell a perifériás impulzusok ellenőrzését a perifériás érbetegségek felmérése érdekében, valamint a fekélyek vizuális ellenőrzését. Mivel a fájdalmas diabéteszes perifériás neuropátia (pDPN) általában szimmetrikus, az aszimmetrikus tünetekkel vagy jelekkel rendelkező betegeket gondosan meg kell vizsgálni a tüneteik egyéb okai miatt.

Az idegvezetési vizsgálatok (NCS) gyakran részét képezik a DSPN értékelésének, különösen atipikus esetekben, ahol az idegek beékelődése vagy gyulladásos demyelinizáló neuropátia áll fenn, valamint minimális vagy semmilyen objektív neurológiai tünettel nem rendelkező betegeknél. Míg az NCS hasznos a nagyrostos neuropátiában szenvedő betegek diagnosztizálásában, a kisrostos neuropátia diagnosztizálásában csak korlátozottan használható. A kisrostos funkciót bőrbiopsziával és az intraepidermális idegrost-sűrűség kvantitatív meghatározásával lehet értékelni, különösen akkor, ha az NCS eredményei normálisak. A bőrbiopszia minimálisan invazív eljárás. A csökkent intraepidermális idegrostsűrűség kisrostos neuropátiára utal. További képalkotásra, például komputertomográfiára vagy mágneses rezonancia képalkotásra általában nincs szükség, kivéve, ha klinikai gyanú merül fel idegbecsapódásra vagy porckorong patológiára.

Mivel a DSPN kizárásos diagnózis, a polineuropátia egyéb etiológiáját is meg kell vizsgálni: alkoholfogyasztás; B12-vitamin szint; vasculitis; szérum fehérje elektroforézis és immunfixálás; fertőzések (pl. Lyme-kór, HIV); valamint rák és kapcsolódó paraneoplasztikus szindrómák . Például a B12-vitamin-hiányos betegek érzékszervi és motoros perifériás idegi funkciói károsodnak . A B12-vitamin-hiánynak még az “alacsony normál” tartományban lévő szintek esetén is lehetnek funkcionális következményei, és a betegeknek metil-kobalaminnal kell kiegészítést kapniuk . A metformin hozzájárulhat a vitaminhiányhoz .

A diabéteszes neuropátiával foglalkozó torontói konszenzusos testület specifikus diagnosztikai irányelveket határozott meg, amelyek a DSPN súlyosságát az NCS és a különböző jelek és tünetek alapján becsülik meg . Ezenkívül gyakran használnak kérdőíveket a neuropátia azonosítására és számszerűsítésére, beleértve a Michigan Neuropathy Screening Instrument , a McGill Pain Questionnaire , a Neuropathic Pain Questionnaire , a Brief Pain Inventory , a Neuropathic Pain Symptom Inventory , a Norfolk Quality of Life Questionnaire-Diabetic Neuropathy Questionnaire , és a Neuropathy and Foot Ulcer-specific Quality of Life Instrument . A standardizált szűrőeszközök jó klinikai nyilvántartást biztosítanak a kezelés utáni nyomon követéshez, egyszerűen használhatók, és könnyen beadhatók egy orvosi asszisztens, egy ápolóorvos által, vagy a beteg által a rendelői vizit előtt kitöltve.

Kezelés

A DSPN kezelésének középpontjában a betegség módosítása és a tünetek enyhítése áll; semmilyen kezelés nem akadályozza meg vagy fordítja vissza teljesen a betegség progresszióját. A hasnyálmirigy-transzplantáció , a diéta és a testmozgás , valamint a topiramát mindegyike bizonyítottan kisrostos regenerációt indukál. Az ésszerű glikémiás kontroll az elsődleges megközelítés a tünetek kezelésére és a további károsodások megelőzésére, beleértve az eséseket és a lábfekélyeket. A legtöbb klinikai vizsgálat a tüneti fájdalomcsillapítás terápiáit vizsgálta. Bár a diabetológiai és nemzeti társaságok különböző kezelési megközelítéseket ajánlanak, ez az áttekintés a tüneti kezelésre szolgáló farmakológiai szerekre összpontosít. A duloxetin, a pregabalin és a tapentadol a Food and Drug Administration (FDA) által a DSPN kezelésére jóváhagyott gyógyszerek, bár számos más hatóanyagot is vizsgáltak és gyakran alkalmaznak. Az optimális terápiás eredmény elérése érdekében fontos a társbetegségek azonosítása és kezelése. Egyes kezelések közvetlen és közvetett úton javíthatják a fájdalmat és az alvást. A DSPN számos kezelése 2-4 hetente gondos dózistitrálást igényel a hatékonyság és a biztonságosság alapján. A kombinációk is hasznosak lehetnek, bár fontos a lehetséges gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások figyelembevétele, és az első vonalbeli szerek kombinálása nem támasztja alá a vizsgálati bizonyítékokat.

Változatos szervezetek, szakmai társaságok és szakértői testületek készítettek irányelveket a neuropátiás fájdalom kezelésére, beleértve a DSPN-t is, mint például a Torontói Konszenzus Bizottság a diabéteszes neuropátiáról , a Neuropátiás Fájdalom Speciális Érdeklődési Csoport (NeuPSIG) , az Európai Neurológiai Társaságok Szövetségének munkacsoportja , a Nemzeti Egészségügyi és Ápolási Kiválósági Intézet (NICE) , az Amerikai Neurológiai Társaság (AAN) az Amerikai Neuromuszkuláris és Elektrodiagnosztikai Orvosi Társasággal és az Amerikai Fizikai Orvosi és Rehabilitációs Akadémiával együttműködve , a Francia Nyelvű Diabetológiai Társaság diabéteszes lábbal foglalkozó munkacsoportja és az Amerikai Klinikai Endokrinológusok Társasága . Ezek közül többet is összehasonlított Spallone áttekintésében ; az irányelvek általában a triciklikus antidepresszánsok (TCA-k), a szerotonin/noradrenalin-visszavétel-gátlók (SNRI-k) és az alfa-2-delta ligandumok megfontolását javasolják első vonalbeli szerekként. Számos irányelv a duloxetint is ajánlja első vonalbeli lehetőségként.

Triciklikus antidepresszánsok

A TCA-k a DSPN kezelésére gyakran alkalmazott szerek, és fájdalomcsillapító hatásuk valószínűleg az antidepresszáns hatásuktól eltérő útvonalon keresztül közvetítődik. Alkalmazásuk legnagyobb korlátját az antikolinerg és a kardiális mellékhatások jelentik. Az imipramin és a desipramin mellékhatás-terhelése kisebb, mint az amitriptiliné. A NeuPSIG-irányelv a TCA-kat első vonalbeli szereknek ajánlja, bár óvatosságra int, ha ischaemiás szívbetegségben vagy kamrai vezetési rendellenességben szenvedő betegeknél alkalmazzák őket, ≥ 40 éves betegeknél szűrő elektrokardiogramot javasolnak, és az adagokat < 100 mg/napra korlátozzák . A NICE-irányelv a nem szakorvosi környezetben alkalmazott farmakológiai ajánlásokra összpontosít, és az amitriptilin is szerepel az első vonalbeli szerek listáján . E TCA-k klinikai jellemzőit az 1. táblázat foglalja össze.

Serotonin/Noradrenalin-visszavétel-gátlók

SNRI-k, mint a duloxetin és a venlafaxin, a szerotonin és a noradrenalin visszavételének gátlásával szabályozzák a leszálló gátló fájdalompályákat. Számos klinikai vizsgálatban a duloxetin akár egy évig is hatásosnak bizonyult . A duloxetin leggyakoribb mellékhatásai közé tartozik a hányinger, míg a venlafaxin esetében ezek a gyomor-bélrendszeri zavarok. A NeuPSIG-irányelv az SNRI-ket ajánlja első vonalbeli szereknek. Óvatosságot javasolnak szívbetegségben szenvedő betegeknél, és a gyógyszer abbahagyásakor a megvonás megelőzése érdekében koptatási ütemtervet javasolnak . A NICE-irányelv a duloxetint ajánlja első vonalbeli lehetőségként; a venlafaxin azonban nem ajánlott . Az AAN-irányelv megállapítja, hogy a meglévő adatok nem elegendőek ahhoz, hogy az amitriptilint, a venlafaxint vagy a duloxetint egymás helyett ajánlják . Ezen SNRI-k klinikai jellemzőit a 2. táblázat foglalja össze.

Antikonvulzívumok

Az antikonvulzívumok hosszú múltra tekintenek vissza a neuropátiás fájdalom kezelésében. A vizsgálatok azonban ritkák és az eredmények ellentmondásosak. A karbamazepin, az oxkarbazepin és a lamotrigin blokkolja a nátriumcsatornákat és csökkenti a neuronális ingerlékenységet a perifériás és központi idegrendszerben. A karbamazepin volt az egyik első vizsgált antiepileptikum, és több kisebb vizsgálatban némi sikerrel csökkentette a fájdalmat. A leggyakoribb mellékhatások közé tartozik a szédülés, ataxia, szedáció, hyponatremia, homályos látás és zavartság időseknél.

A lamotriginnel végzett egyes vizsgálatok a pDPN jelentős enyhüléséről számolnak be , míg mások sem monoterápiaként, sem kiegészítő kezelésként nem mutattak ki jelentős előnyöket . A lamotrigin legaggasztóbb, bár nem gyakori mellékhatása a Stevens-Johnson-szindróma, míg a gyakoribb mellékhatások közé tartozik a szedáció, a szédülés és az ataxia.

Az AAN-irányelvek arra a következtetésre jutnak, hogy a nátrium-valproátot a perifériás diabéteszes neuropátia kezelésében figyelembe kell venni, míg a lamotrigin, az oxkarbazepin és a lacosamid valószínűleg nem jöhet szóba . Arra a következtetésre is jutottak, hogy nincs elegendő bizonyíték a topiramát alkalmazásának támogatására vagy megcáfolására. Bizonyos bizonyítékok azonban arra utalnak, hogy a topiramát kiválthatja a bőrön belüli idegrostok regenerálódását és fokozhatja a neurovaszkuláris funkciót .

A pregabalin és a gabapentin a kalciumcsatornák alfa-2-delta alegységénél aktívak; csökkentik a kalcium beáramlását, ezáltal csökkentik a központi szenzitizációt . Mivel a vesén és nem a májon keresztül eliminálódnak, a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások kockázata minimálisra csökken. Mindkét gyógyszer titrálási ütemtervet igényel, és a mellékhatások közé tartozik a szomnolencia, szédülés, súlygyarapodás, fejfájás, szájszárazság és perifériás ödéma. A pregabalin az egyetlen olyan gyógyszer, amelyet az AAN-irányelvek A szintű ajánlással láttak el ; a gabapentin B szintű ajánlást kapott. A pregabalin és a gabapentin a neuropátiás fájdalom kezdeti kezeléseként is ajánlott a NICE-irányelvekben . A betegek funkciójának és életminőségének javulása a pregabalin-kezelés hatására összefügg a fájdalomcsillapítás mértékével . Ezek a javulások azonban nem kizárólag a fájdalomcsillapításon keresztül közvetítettek, hanem a fájdalom és az alvászavarok együttes hatásából, valamint a beteg funkciójára gyakorolt közvetlen hatásból is eredhetnek. Ezen antikonvulzívumok klinikai jellemzőit a 3. táblázat foglalja össze.

Opioidok

A krónikus opioidhasználat toleranciához, függőséghez, székrekedéshez és rebound fejfájáshoz vezethet. A tramadol alacsony affinitással rendelkezik a μ-receptorokhoz és gyenge gátlója a noradrenalin és szerotonin visszavételnek, és mérsékelten enyhíti a DSPN-hez társuló fájdalmat . Mellékhatásprofiljához tartozik a székrekedés, a nyugtatás és a hányinger. A tramadolnak alacsonyabb a visszaélési potenciálja, mint sok opioidnak, bár a görcsküszöböt is csökkentheti. A tapentadol, az FDA által a fájdalmas DSPN kezelésére engedélyezett szer, egy opioid agonista és egy noradrenalin antagonista kombinálásával kettős hatásmechanizmust kombinál egyetlen készítményben, ami hatékony fájdalomcsillapítást biztosít a DSPN-ben szenvedő betegeknél .

A NeuPSIG-irányelvek szerint az opioidokat olyan betegek számára kell fenntartani, akik nem reagálnak az első vonalbeli gyógyszerekre, bár az akut neuropátiás fájdalom, a rák okozta neuropátiás fájdalom, a súlyos neuropátiás fájdalom epizodikus súlyosbodása esetén, valamint szükség esetén az első vonalbeli szerek egyikének titrálásakor ajánlott . Az AAN-irányelvek szerint a morfium-szulfát, a tramadol és a szabályozott hatóanyag-leadású oxikodon valószínűleg hatékony a DSPN fájdalmának enyhítésében . Az ultragyors hatású fentanil pezsgőtabletta gyors enyhülést biztosít az áttörési fájdalomban diabéteszes és a neuropátiás fájdalom más formáiban szenvedő betegeknél .

Más vizsgálatok azt mutatják, hogy a racionális kombinációs terápia javítja a hatékonyságot a monoterápiához képest anélkül, hogy a mellékhatások jelentősen növekednének . Például a gabapentin plusz hosszú hatású morfinsulfát jobbnak tűnik, mint bármelyik gyógyszer önmagában . Úgy tűnik, hogy az elnyújtott hatóanyag-leadású oxikodon fokozza a gabapentin fájdalomcsillapító hatását , bár úgy tűnik, hogy az alacsony dózisú oxikodon nem javítja a pregabalinnal való fájdalomcsillapítást. A tramadol plusz paracetamol a jelek szerint hasonló fájdalomcsillapítást biztosít, mint a gabapentin önmagában . Ezen opioidok klinikai jellemzőit a 4. táblázat foglalja össze.

Kannabinoidok

A füstölt kannabisz fájdalomcsillapítást biztosít HIV-asszociált neuropátiában . A kannabisz oromucosalis spray (Sativex®) azonban nem volt hatásos egy kis vizsgálatban fájdalmas polineuropátiában szenvedő betegeknél . A mellékhatások közé tartozik a fejfájás, szédülés, aluszékonyság, szájszárazság, székrekedés és hasmenés. A szabályozási és jogi akadályok tovább nehezítik a kannabinoidok neuropátiás fájdalom kezelésére történő alkalmazását. A kannabisz klinikai jellemzőit az 5. táblázat foglalja össze.

Thioctic Acid

Az antioxidáns alfa-liponsav (thioctic acid) megakadályozza a neuropátiás károsodások progresszióját és javítja a neuropátiás szenzoros tüneteket, beleértve a fájdalmat . Bár nem minden vizsgálat volt meggyőző, és némelyik rossz módszertani minőségű volt, a metaanalízisek azt mutatják, hogy az intravénás alfa-liponsav kezelés jelentős rövid távú fájdalomcsillapítással és az idegvezetés javulásával jár .

.