NHGRI Division of Intramural Research

Mi a kutyák genomja?

A kutya teste több trillió sejtet tartalmaz. E sejtek többsége tartalmaz sejtmagot. A kutyákban minden sejtmagban 38 pár autoszóma (nem nemi kromoszóma) található, összesen 76 kromoszóma, plusz a két nemi kromoszóma (X és Y), ami összesen 78 kromoszómát jelent. A fogantatás során a kutya mindkét kromoszómából egy-egy példányt kap mindkét szülőtől. A kromoszómák dezoxiribonukleinsavból (DNS), az “élet molekulájából” állnak.

A DNS kis kémiai építőelemekből, úgynevezett “nukleotidokból” vagy “bázisokból” áll, amelyeknek négy típusa van: adenin (A), guanin (G), citozin (C) és timin (T). Minden élő szervezet, beleértve az embert is, ezt a négybetűs kódot használja. A bázisok adenin-timin (A-T) és guanin-citozin (G-C) fix egységekben párosulnak. A kutyák sejtjeiben körülbelül hárommilliárd bázispár található. A géneket a nukleotidok egyedi szekvenciája határozza meg, amely lehet akár csak száz bázis, de akár egymillió is. Az egyes gének szekvenciáját “kódnak” nevezzük. Az egyik gén kódja például olyan fehérjékhez vezethet, amelyek színt adnak a hajszálaknak, egy másik gén kódja enzimeket termel az ételek megemésztéséhez, egy harmadik gén pedig a betegségek ellen küzdő antitestek képződését irányítja. Egy adott gén esetében a kód nagyon pontos; egyetlen hiba a DNS-szekvenciában katasztrofális következményekkel járhat a kutya egészségére nézve.

A 78 kromoszóma mindegyike több száz gén kódját tartalmazza. A gének kódolják a fehérjék előállításához szükséges gépezetet, amelyek viszont a test fizikai felépítését alkotják. Fehérjékre van szükség a test minden kulcsfontosságú rendszeréhez, például az idegrendszerhez vagy az emésztőrendszerhez. Minden génnek sajátos kódja van, amely a szülőkről az utódokra száll. A “kutya genom” kifejezés a kutya genomjának teljes szekvenciájára utal, beleértve az összes gént és a köztük lévő helyeket. A gének meghatározhatják, hogy kutyája hogyan fog fejlődni a bundája színétől kezdve a személyiségjegyein át a személyiségjegyeiig, és bizonyos esetekben azt is, hogy a kutya milyen betegségekre lesz fogékony.

Az NHGRI Intramural Publication
Support Office DNS-képéből átvéve, dog images
courtesy of © AKC/Mary Bloom

Adapted from NHGRI Intramural Publication
Support Office blue DNA image

The following sequence is a example of a nucleotide sequence: GGAAACCTGGTATA….. Ezen az oldalon közeli képek is láthatók a DNS-ről. A kutya genomjának szekvenciáját 2005-ben tették közzé (Lindblad-Toh et al. 2005).

Gének lokalizálása “géntérképezéssel”

Az érdeklődésre számot tartó tulajdonságokért felelős nukleotidszekvenciák felkutatásához a kutatóknak mintegy 3 milliárd bázispárt kell átfésülniük, ami a kutya genomjának hossza. Nem minden DNS tartalmaz géneket. A legtöbb DNS-szekvencia úgynevezett nem kódoló DNS, amely szabályozó szerepet játszhat, például a gének be- vagy kikapcsolásában, az egyes gének termelődő mennyiségének meghatározásában, vagy a kódolt hírvivő RNS irányításában, hogy hova menjen a sejtben. Ahhoz, hogy megtalálják azt a mutációt, amely egy tulajdonságot irányít vagy azzal összefüggésbe hozható, a tudósok általában összehasonlítják a tulajdonsággal rendelkező kutyák DNS-ét azokéval, amelyek nem rendelkeznek a tulajdonsággal. Ez meglehetősen egyszerű lehet a megjelenést irányító gének tanulmányozásakor, azonban sokkal nehezebb a kutyák betegségének vagy viselkedésének tanulmányozásakor (Spady et al. 2008; Parker et al. 2006).

A legtöbb genomszintű összehasonlításhoz kutyák “SNP-chipjét” használjuk, ez egy olyan módszer, amellyel egyszerre több mint 100 ezer foltot olvashatunk le a genomon. A legújabb kutya SNP-chip több mint 170 000 SNP-t tartalmaz (leírva: Vaysse et al. 2011). Az SNP-k, vagyis az egynukleotid-polimorfizmusok a genomban található, gyakran mutálódó egyes bázisokat jelentik. A legtöbbjüknek semmi köze a betegségekhez, de útjelzőként (“markerekként”) szolgálnak a kutyák genomjában való eligazodáshoz. Az asszociációt úgy határozzák meg, hogy kiszámítják az egyes markerek gyakoriságának különbségét a betegségben vagy tulajdonságban szenvedő kutyák és a betegségben vagy tulajdonságban nem szenvedő kutyák között. Ha egy SNP és egy tulajdonság között jelentős asszociációt találtak, a tudósok megvizsgálják a szomszédos géneket és szekvenciákat, hogy megpróbálják megtalálni azt a variánst vagy variánsok kombinációját, amely hozzájárul az adott tulajdonsághoz.

A genom szekvenálása

A szekvenálás árát csökkentő technológiai fejlesztéseknek köszönhetően ma már a teljes genom szekvenálásával megtalálhatjuk az érdekes mutációkat. Az elmúlt 30 évben a tudósok figyelemre méltó fejlődést értek el a génszekvenálási technológiában, így ma már napok alatt meghatározható egy szervezet teljes genomjának szekvenciája. A szekvenálási technológia sokkal gyorsabban tárja fel a kutyagének több titkát, mint valaha.

A technika egészen a genetikai kód lényegéig hatol; megfejti az egyes géneket alkotó betűbázisok pontos sorrendjét, valamint a géneket körülvevő és a szabályozásban segítő, a gének közötti szekvenciákat.

Courtesy of the NHGRI Intramural Publication Support Office

Mutációk megismerése

Mihelyt a tudósok szekvenáltak egy gént, azt hihetnénk, hogy a munkájuk ezzel véget ért, de ez nem ilyen egyszerű. Most azt kell megállapítaniuk, hogy a genetikai kódban észlelt változások valóban megváltoztatják-e a gén működését. Nem minden kutya rendelkezik ugyanannak a génnek azonos változatával. A genetikai variáció akkor következik be, amikor a sejt duplikációs vagy javító mechanizmusaiban olyan “hibák” keletkeznek, amelyek a gén nukleotidszekvenciájában maradandó változást okoznak. Ezek a mutációk a gén változatos formáihoz, úgynevezett allélokhoz vezetnek, amelyek megváltoztathatják a gén funkcióját. Ha ezek a mutációk az ivarsejtekben léteznek, akkor továbbadhatók a jövőbeli utódoknak. A legtöbb gén egynél több funkciót irányít a kutyán belül. Gyakran az, hogy egy gén hogyan fejeződik ki, vagy hogyan “kapcsol be”, hogy fehérjéket hozzon létre, közvetlen hatással lehet más gének működésére. Zavarba ejtő módon, míg egyes hibák a kódban inaktívvá tehetnek egy gént, mások pedig növelhetik vagy hozzáadhatják egy gén aktivitását, a változások többségének alig vagy egyáltalán nincsenek következményei. Gyakran összetett rejtvényt kell megoldani. A tudósok, mindig szem előtt tartva azt a tényt, hogy a nemkívánatos allélok a jó allélokkal együtt öröklődnek a szülőkről az utódokra, gyakran évekig dolgoznak egy-egy fehérje valódi funkciójának megértésén, hogy javíthassák az általuk vizsgált kutyák egészségét. A bioinformatika – a kiterjedt biológiai adathalmazok megértésének statisztikai megközelítése – segítségével azonban számos eszköz áll rendelkezésünkre a kutyák genomjának titkainak megfejtéséhez. Új és kifinomult megközelítéseket alkalmazva a tehetséges bioinformatikusok nagyszámú egyed genomszekvenciáját tudják összehasonlítani, hogy megtalálják az egyes mutációkat. A Kutya Genom Projektben gyakran a Humán Genom Projektben tanult technikák mintájára alakítjuk ki megközelítéseinket.

Genetikai betegségek és a kutyák genomja

A kutatók több mint 360 olyan genetikai rendellenességet azonosítottak, amelyek emberekben és kutyákban egyaránt előfordulnak, és ezek mintegy 46%-a csak egy vagy néhány fajtában fordul elő. Ezek többségénél nem találták meg az alapjául szolgáló genetikai elváltozást.

A rák genetikai betegség, de nem minden mutáció, amely rákot eredményez, öröklődik. A kutya testének sejtjeiben lévő DNS egy életen át képes spontán genetikai változásokon keresztülmenni. Az évek során ezek a genetikai mutációk felhalmozódhatnak, vagy fontos génekben fordulhatnak elő. Ha egyetlen sejt elég mutációt halmoz fel, vagy egy kritikus génben variációt szerez, a sejt osztódni és kontrollálatlanul növekedni kezdhet. A sejt ekkor már nem tudja ellátni a neki szánt funkciót, és ez rákos megbetegedéshez vezethet. Néhány erőteljes gént azonosítottak, amelyek maguk is képesek elindítani a folyamatot, gyakran egy egyszerű mutációval. Bizonyára hallott már a BRCA1 és BRCA2 emlőrákra hajlamosító génekről. Ezek az utóbbi kategóriába tartoznak. Végül a környezeti tényezők is hozzájárulnak a rák kialakulásához, mint például a napfénynek való kitettség és a bőrrák az embereknél.

A rák diagnózisára általában akkor kerül sor, amikor az ellenőrizetlen növekedés sejttömegeket, úgynevezett daganatokat képez. Minden egyes sejt a mutálódott gén egy-egy példányát tartalmazza, amely megegyezik az eredeti mutálódott sejtből származóval. A daganatos sejtek átvándorolhatnak más szervekbe, és ott növekedésnek indulhatnak. Ezt nevezzük áttétképződésnek. A rákterápia célja az összes daganatsejt elpusztítása az érintett egyénen belül, mivel egyetlen megmaradt sejt is a rák kiújulását okozhatja. A sugárkezelést “helyi terápiaként” alkalmazzák, amely a daganat helyén lévő sejtek elpusztítására irányul. Hasonló módon a műtétet gyakran alkalmazzák a daganat eltávolítására. A kemoterápia “szisztémás terápia”, amely elpusztítja a gyorsan növekvő sejteket, mind a daganaton belülről, mind pedig – remélhetőleg – a más szervekbe jutott sejteket.

A mai napig a legtöbb betegség kezelését utólag, a betegség diagnosztizálása után végzik. A kutyáknál ez gyakran előrehaladott stádiumban történik, mivel nem képesek elmondani valakinek, hogy nem érzik jól magukat. A genetikai kutatások fejlődésének ezt a megközelítést tovább kell erősítenie. Valójában a rák tanulmányozásának egyik legizgalmasabb lehetősége abban rejlik, hogy a genomika segítségével azonosítani lehet a mutációkat és diagnosztizálni a rákot, mielőtt az komolyabb problémává válna. Végső soron reméljük, hogy olyan genetikai teszteket készíthetünk, amelyekkel azonosítani tudjuk a káros mutációkat, mielőtt egy kutya megbetegszik. Végül a tudományos közösség reméli, hogy a kutyatenyésztő közösséggel együttműködve a betegségre hajlamosító allélokat ki lehet küszöbölni a populációkból.

Utolsó módosítás: Kedd, 13-Feb-2018 13:07:00 EST