Kobimetinib

Mi a kobimetinib?

A kobimetinib (Cotellic™, Genentech Inc. California, USA) egy vényköteles gyógyszer, amelyet vemurafenib hatóanyaggal kombinálva alkalmaznak melanomás betegek kezelésére.

A kobimetinib 2015-ben kapta meg az Egyesült Államokban az FDA (Food and Drug Administration) engedélyét. A Medsafe 2017 áprilisában Új-Zélandon engedélyezte a kobimetinibet melanomás betegek kezelésére.

Metasztatikus melanoma

Kinek kell szednie a kobimetinibet?

A vemurafenillel kombinált kobimetinib olyan betegek kezelésére javallott, akiknek nem operálható vagy áttétes melanomája van, amikor a rák a test más részeire is átterjedt vagy műtéttel nem távolítható el. Ennek a melanomának az indikátora a BRAF V600E vagy V600K mutációnak nevezett kóros gén, amelyet a kezelés megkezdése előtt a tumormintákban meg kell erősíteni.

A kobimetinib nem javallott normál vagy vad típusú BRAF génnel rendelkező betegek kezelésére.

Hogyan hat a kobimetinib?

A kobimetinib egy kismolekulás inhibitor, amely blokkolja a MEK enzimet, a mitogén-aktivált protein-kináz (MAPK) útvonal kináz-kaszkádjának egyik összetevőjét. A MAPK-útvonalak komponensei gyakran mutálódnak a rosszindulatú melanomás betegeknél, különösen a BRAF RAF izoformája. A BRAF mutációi e jelátviteli útvonalak konstitutív aktivációját okozzák, ami rákhoz vezethet.

A kobimetinib és a vemurafenib a MAPK-útvonal két különböző kinázát veszi célba. Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a kobimetinib és a vemurafenib kombinációja a BRAF V600 mutációt hordozó melanomás betegek túlélésének javulását eredményezi.

Hogyan adják a kobimetinibet?

Javasolt adag

A kobimetinib 20 mg-os tablettákban kapható Cotellic márkanév alatt.

• A javasolt adag naponta egyszer 60 mg minden 28 napos ciklus első 21 napján, amelyet a betegség progressziójáig vagy az elviselhetetlen toxicitás kialakulásáig kell folytatni.
• A kobimetinib bevehető étkezéssel vagy anélkül.
• Ha egy adag kimarad, vagy az adag bevételekor hányás lép fel, az adagolást a következő tervezett adaggal kell folytatni.

A vemurafenibet (ZELBORAF™) a 28 napos ciklus minden napján 12 óránként kell bevenni (pihenőidő nélkül). Ha a vemurafenib egy adagja kimarad, azt be kell venni, amint eszébe jut. Ne pótolja a kihagyott adagot, ha a kihagyott adag a következő tervezett adagot megelőző 4 órán belül van.

A kobimetinib alkalmazása speciális populációkban

Várandós nő

A kobimetinib terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre olyan adatok, amelyek a súlyos születési rendellenességek és vetélés gyógyszerrel összefüggő kockázatáról tájékoztatnának. Az állatokon végzett reprodukciós vizsgálatok eredményei és hatásmechanizmusa alapján a kobimetinib magzati károsodást okozhat. A terhes nőket tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges kockázatról.

Szoptató nők

Nincs információ a kobimetinib emberi tejben való jelenlétéről vagy a szoptatott csecsemőre gyakorolt hatásáról. A kobimetinib anyának történő felírásakor figyelembe kell venni a kockázat-haszon potenciált. A szoptató nőknek azt kell tanácsolni, hogy a kobimetinib kezelés alatt és az utolsó adagot követő 2 hétig ne szoptassanak.

Gyermekek

A kobimetinib biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél nem vizsgálták.

Reproduktív potenciállal rendelkező nők és férfiak

A reproduktív potenciállal rendelkező nőknek azt kell tanácsolni, hogy a kobimetinib kezelés alatt és az utolsó adagot követő 2 hétig használjanak hatékony fogamzásgátlást. Az állatokon végzett megállapítások alapján a kobimetinib csökkentheti a termékenységet a reproduktív potenciállal rendelkező nőknél és férfiaknál.

Idősebb emberek

A kobimetiníbbel végzett klinikai vizsgálatokban nem vettek részt elegendő számú 65 éves és idősebb személyt, hogy meghatározzák, hogy ők másképp reagálnak-e a fiatalabb alanyoktól.

Máj- vagy vesekárosodásban szenvedő egyének

A kobimetinib adagjának módosítása nem szükséges enyhe (Child-Pugh A pontszám), közepes (Child-Pugh B) vagy súlyos (Child-Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegeknél. Veseelégtelenségben szenvedő betegeken nem végeztek dedikált farmakokinetikai vizsgálatot. A populációs farmakokinetikai elemzés eredményei alapján enyhe és közepes fokú vesekárosodás (kreatinin-clearance 30-89 ml/perc) esetén nem javasolt a dózis módosítása. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem állapítottak meg ajánlott adagot.

Melyek a kobimetinib lehetséges mellékhatásai?

A gyakori mellékhatások közé tartoznak:

• Diarrhoea
• Kiütés
• Fényérzékenység
• Nausea
• Stomatitis
• Láz
• Alopecia
• Trombocitopénia.

A nem gyakori, de potenciálisan súlyos mellékhatások közé tartoznak:

• Súlyos hasmenés, amely kiszáradáshoz és veseelégtelenséghez vezet
• Rhabdomiolízis
• Szív toxicitás
• Hártya leválás
• Embrio-magzati toxicitás
• Ízületi fájdalom (arthralgia).

Hepatotoxicitás

A szérum aminotranszferáz és alkalikus foszfatáz szintjének emelkedése gyakori a vemurafenib terápia során, és még gyakoribb, ha kobimetinivel kombinálják.

A kobimetinib- és vemurafenib-terápia klinikai vizsgálatai során klinikailag nyilvánvaló sárgasággal járó májkárosodásról számoltak be, de ezen epizódok klinikai jellemzőit, lefolyását és kimenetelét nem írták le részletesen.

A MAPK-útvonal-gátlók mint osztály gyakran társulnak átmeneti szérumenzim-emelkedésekkel és ritkábban klinikailag nyilvánvaló májkárosodás eseteivel, de a klinikai jellemzőket nem írták le, és a kobimetinibhez való társulás nem egyértelműen meghatározott.

A fehérjekináz-gátlókhoz társuló klinikailag jelentős májkárosodás és májelégtelenség aránya megnövekszik a már meglévő cirrózisban vagy májtumor-terhelés miatti májkárosodásban szenvedő betegeknél. A kobimetinib készítménycímkéje a kezelés alatt a rutinszerű májfunkciós vizsgálatok ellenőrzését javasolja.

A normális felső határérték ötszörösét meghaladó szérumaminotranszferáz-emelkedés (ha igazolt) a kezelés ideiglenes abbahagyásához kell vezetnie, amelynek véglegessé kell válnia, ha ezek a laboratóriumi értékek nem javulnak jelentősen vagy néhány héten belül nem szűnnek meg.

Nem látszik keresztreakció más tirozinkinázreceptor-gátlókkal. Bizonyos helyzetekben indokolt lehet a váltás más fehérje-kináz inhibitorra.

Újabb rákos megbetegedések kockázata

A vemurafenillel kombinált kobimetinib új bőrrákokat okozhat. Ezek közé tartozhatnak:

• Bőr laphámrák
• Keratoakantóma
• Bazálsejtes karcinóma.

Szívproblémák

A kobimetinib hatására kardiomiopátia, amelyet a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) tüneti és tünetmentes csökkenéseként határoznak meg, előfordulhat.

A kobimetinib biztonságosságát nem állapították meg olyan betegeknél, akiknek a kiindulási LVEF értéke vagy az intézményi alsó normális határérték alatt, vagy 50% alatt van.

A LVEF értékét a kobimetinib megkezdése előtt, a megkezdés után 1 hónappal, majd ezt követően 3 havonta a gyógyszer abbahagyásáig értékelni kell. A bal kamrai diszfunkció eseményeit a kezelés megszakításával, csökkentésével vagy abbahagyásával kell kezelni.

Kölcsönhatások

A kobimetinib a citokróm P450 rendszeren, elsősorban a CYP3A-n keresztül metabolizálódik a májban, és hajlamos gyógyszer-kölcsönhatásokra e mikroszomális enzim erős gátlóival vagy induktoraival.

A kobimetinib és az itrakonazol (erős CYP3A4-gátló) együttes alkalmazása 6,7-szeresére növelte a kobimetinib szisztémás expozícióját.

A kobimetinib és erős vagy mérsékelt CYP3A-gátlók egyidejű alkalmazása kerülendő. Ha a mérsékelt CYP3A-gátlók, köztük bizonyos antibiotikumok (pl. eritromicin, ciprofloxacin) egyidejű rövid távú (14 napos vagy annál rövidebb) alkalmazása elkerülhetetlen, a kobimetinib adagját 60 mg-ról 20 mg-ra kell csökkenteni.

A kobimetinib csökkentett adagját (napi 40 vagy 20 mg) szedő betegeknél erős vagy mérsékelt CYP3A-gátló alternatíváját kell alkalmazni. A mérsékelt CYP3A-gátló abbahagyása után a kobimetinibet a korábbi adagban kell folytatni.

A kobimetinib és egy erős CYP3A induktor együttes alkalmazása több mint 80%-kal csökkentheti a kobimetinib szisztémás expozícióját és csökkentheti a hatékonyságát. A kobimetinib és erős vagy mérsékelt CYP3A induktorok, többek között a karbamazepin, efavirenz, fenitoin, rifampicin és orbáncfű egyidejű alkalmazása kerülendő.

Ellenejavallatok

A kobimetinibet az alábbi esetekben vissza kell tartani:

• Mentális egészségügyi problémák, beleértve az öngyilkossági gondolatokat, depressziót, szorongást, vagy hangulati problémák
• Kortárs fertőzés, amely nem múlik el vagy folyamatosan visszatér
• Tuberkulózis (TBC) vagy közeli kapcsolat tbc-s beteggel
• Múltban kapott vagy tervezett védőoltás
• Terhesség tervezése
• Szoptatás vagy szoptatás tervezése.