Hogyan működik a Prozac?

Mire jó az idegtudomány? Miért költünk dollármilliárdokat arra, hogy azt a három kiló húst vizsgáljuk a fejünkben? Persze, az emberi természet érdekes, és az önismeret erényes törekvés, de legyünk őszinték: azért tanulmányozzuk az agyat, mert nem akarunk meghalni. Mert gyógymódot akarunk szörnyű szenvedésekre. Mert kétségbeesetten próbáljuk elkerülni a depressziót, a függőséget és a demenciát. Az orvoslás az egyetlen módja annak, hogy igazolni tudjuk az orvosbiológiai kutatások iszonyatos költségeit.

Íme a rossz hír: szerintem az idegtudomány még nem váltotta be a terápiás potenciálját. Az elmúlt években elképesztően sokat tanultunk az agyról – egy tízéves tankönyv teljesen elavult -, de ez a sok csillogó új tudás még nem gyógyított meg minket. Ennek eredményeképpen még mindig tablettákkal és kezelésekkel vagyunk leragadva, amelyek frusztrálóan hatástalanok.

Gondoljunk csak a depresszióra. Évente körülbelül 7 százalékunkat sújtja valamilyen mértékben ez a szörnyű mentális állapot, amelyet William Styron úgy jellemzett, mint “a borzalom szürke záporát … a homály viharát”. Ez nagy társadalmi probléma, ezért 2010-ben Amerikában 24,4 millió receptet váltottak ki fluoxetinre (a Prozac generikus változata).

A fluoxetinről először is azt kell elmondani, hogy régi gyógyszer, hiszen az 1970-es évek elején vezették be. (Mint sok orvosi kezelést, ezt is nagyrészt véletlenül fedezték fel, amikor a kutatók rájöttek, hogy egy közönséges antihisztamin antidepresszáns tulajdonságokkal rendelkezik.) Egészen a közelmúltig a tudósok azt feltételezték, hogy tudják, hogyan működik a fluoxetin/Prozac. A történet egyszerű volt: a depresszió az agyban lévő neurotranszmitterek egyensúlyhiányából ered, amelyben a betegek a kémiai boldogság hiányától szenvednek. A kis kék tabletták felvidítanak minket, mert megadják az agynak azt, ami hiányzik – egy adag szerotonint.

Az antidepresszánsok ezen elméletével egyetlen probléma van: szinte biztosan téves, vagy legalábbis szánalmasan hiányos. Kísérletek azóta kimutatták, hogy az emberek szerotoninszintjének csökkentése nem teszi őket depresszióssá, és nem is rontja a tüneteiket, ha már depressziósak. És akkor ott van még a “Prozac lag”: bár az antidepresszánsok órákon belül növelik az agyban a szerotonin mennyiségét, jótékony hatásuk általában csak hetek múlva jelentkezik.

Az ok-okozati tudatlanságunk ellenére az antidepresszánsok emberek milliói számára továbbra is nélkülözhetetlen balzsamot jelentenek, lehetővé téve számukra, hogy kiszabaduljanak a szenvedés ismétlődő köréből. És mégis, az is világos, hogy az antidepresszánsok
gyakran zavaróan hatástalanok, és sok klinikai vizsgálatban alig tűnnek jobbnak a placebónál. (Lásd Irving Kirsch részben kritikus véleményét.)

Továbbá, még ha a gyógyszerek hatásosnak is bizonyulnak, hatékonyságuk rejtélyes marad. Bár van néhány izgalmas új hipotézis a Prozac erejéről – engem különösen a neurogenezis története érdekel -, még mindig nem értjük, hogy miért ez a gyógyszercsoport a legjobb, amink van, még negyven év jól finanszírozott K&K+F után sem. (Persze ez a rejtély nem zavarta meg a tabletták népszerűségét: Ahogy Schopenhauer egyszer megjegyezte, az emberek hajlamosak úgy kezelni az okokat, “mint egy bérelt taxit, amelyet az ember eldob, amikor elérte a célállomást”. Minket valójában csak az egészségügyi haszon érdekel – az oksági történet csak egy értékesítési trükk, egy módja annak, hogy megnyugtassuk a betegeket, hogy a sikerünk nem ostoba szerencse, még akkor sem, ha az.)

És ezzel visszatérünk a depresszióval kapcsolatos idegtudományi kutatások jelenlegi állásához. A múlt héten a szakterület rossz híreket kapott: a Glaxo egyik nagyra tartott új vegyülete (GSK372475) teljesen haszontalannak bizonyult. Két jól sikerült klinikai vizsgálatban a gyógyszer nem tudta jobb kedvre deríteni az embereket.

Miért ez a hír? A gyógyszerek állandóan kudarcot vallanak. (Egy nemrégiben készült elemzés szerint a gyógyszerek több mint 40 százaléka elbukik a III. fázisú klinikai vizsgálatokban. Az agyi tabletták esetében az esélyek még rosszabbak). A GSK372475 elutasítását az teszi figyelemre méltóvá, hogy papíron annyira jónak tűnt. A molekula egy hatásos hármas visszavételgátló (TRI), amely blokkolja a szerotonin, a noradrenalin és a dopamin lebontását. Míg a Prozac csak a szerotonint változtatja meg, addig más sikeres antidepresszánsok, például a venlafaxin a szerotonin és a noradrenalin újrafelvételét blokkolja. Jó ötletnek tűnt tehát a dopamin visszavételét is megzavarni, különösen mivel több évtizedes kutatások szerint a szinapszisban lévő több dopamin megbízhatóan összefügg az öröm és a jutalom érzésével. (Mit gondol, miért érzi jól magát a kokain?) Bár még mindig nem értjük, hogy a különböző neurotranszmitterek újrafelvételének blokkolása hogyan dob fel minket, még mindig nem sikerült fejlesztenünk ezt a hatásmechanizmust, ezért a gyógyszergyártók még mindig befektetnek az újrafelvétel-gátlók drága klinikai vizsgálataiba.

De ez a logika nem vált be. A GSK372475-öt kapó depressziós betegek nem csak lassabban javultak, mint a placebót kapó betegek, hanem rengeteg mellékhatás is érte őket, köztük álmatlanság és hányinger.

Az ehhez hasonló gyógyszeripari kudarcok kijózanítóan emlékeztetnek arra, hogy az agy és annak betegségei továbbra is mélyen rejtélyesek. A depressziókutatásba ömlesztett dollármilliárdok ellenére még mindig nem értjük a betegség ok-okozati mechanizmusait, ami azt jelenti, hogy még azt sem tudjuk, milyen gyógyszerhatásokat kell szűrni. Még a korábbi sikereinket sem tudjuk utánozni.”

Az ilyen küzdelmek miatt nem meglepő, hogy a gyógyszergyártók drasztikusan visszavesznek az agykutatásból. (Legutóbb négy vezető gyógyszergyártó cég, köztük a Merck és a GlaxoSmithKline, bejelentette, hogy lecsökkenti az idegtudományi K&D-t. Arra hivatkoztak, hogy a tudományos finanszírozás és a gyógyszeripari sikerek között nincs kapcsolat). A szerv egyszerűen túl bonyolult, túlságosan tele van olyan hálózatokkal és útvonalakkal, amelyeket nem értünk.

Nem akarom túlzásba vinni a pesszimizmust – a tudomány ellen fogadni vesztes játék. De azt hiszem, őszintének kell lennünk az alapkutatás megtérülésével kapcsolatban, legalábbis eddig. Nagyon sokat tanultunk, de még mindig nem tudjuk, mi az, ami igazán számít, legyen szó a depresszió idegi alapjairól, az Alzheimer-kór kiváltó okairól vagy a genetikai részletekről, nos, mindenről. Az agy nem csak bonyolult – úgy tűnik, sokkal bonyolultabb, mint azt el tudnánk képzelni.

Hogyan működik a Prozac? A szomorú válasz az, hogy még mindig nem vagyunk benne biztosak. És ez azt jelenti, hogy nem tudjuk, hogyan találjunk ki valami jobbat.

PS. A Neuroskeptikusnak van egy tipikusan nagyszerű bejegyzése a sikertelen kísérletről.