Hiszton-metiláció

Patak leírása:

A nukleoszóma a kromatin elsődleges építőköve, amely egy két H3-H4 és H2A-H2B dimerből álló hisztonoktamert tartalmaz. Eredetileg úgy gondolták, hogy a DNS-csomagolás statikus állványzataként funkcionálnak, a hisztonokról azonban újabban kimutatták, hogy dinamikus fehérjék, amelyek többféle poszttranszlációs módosításon mennek keresztül, és számos nukleáris funkciót befolyásolnak. A lizin-metiláció az egyik ilyen módosítás, és a genom szerveződésének, valamint a genom aktív és inaktív régióinak kialakulásának egyik fő meghatározója. A lizineknek három különböző metilációs állapota lehet (mono-, di- és tri-), amelyek különböző nukleáris funkciókhoz és transzkripciós állapotokhoz kapcsolódnak. E metilációs állapotok kialakításához a sejtek olyan enzimekkel rendelkeznek, amelyek különböző mértékű metilációt adnak (lizin-metiltranszferázok – KMT-k) és távolítanak el (lizin-demetilázok – KDM-ek) a hisztonokon belüli specifikus lizinekről. Eddig egy kivételével valamennyi hiszton-lizin-metiltranszferáz (DOT1L/KMT4) rendelkezik egy konzervált katalitikus SET-doménnel, amelyet eredetileg a Drosophila Su3-9, Enhancer of zeste és Trithorax fehérjékben azonosítottak. A hiszton lizin demetilázok esetében két különböző osztályt különböztetünk meg: a FAD-függő aminooxidázokat és a JmjC-tartalmú enzimeket. Mind a KMT-k, mind a KDM-ek specifikusak bizonyos lizinmaradványokra és metilációs fokokra a hisztonfarokban. Ezért nem minden KMT és KDM biológiai funkciója vagy a transzkripciós kimenetben betöltött szerepe azonos.

A lizin-metilációt mind a transzkripciós aktiválásban (H3K4, K36, K79), mind a csendesítésben (H3K9, K27, H4K20) szerepet játszanak. A metiláció mértéke különböző eredményekkel jár. Például a H4K20 monometiláció (H4K20me1) az aktív gének testében figyelhető meg, míg a H4K20 trimetiláció (H4K20me3) a génrepresszióhoz és a tömörített genomi régiókhoz kapcsolódik. A génszabályozást a metilált lizinmaradvány DNS-szekvenciához viszonyított elhelyezkedése is befolyásolja. Például a H3K9me3 a promótereknél a génrepresszióhoz kapcsolódik, míg egyes indukált géneknél a H3K9me3 a géntestben található. Mivel ez a módosítás töltés nélküli és kémiailag inert, e módosítások hatása a kötőmotívumokkal rendelkező más fehérjék általi felismerésen keresztül érvényesül. A lizin-metiláció koordinálja a kromatinmódosító enzimek toborzását. A kromodomének (pl. megtalálható a HP1-ben, PRC1-ben), PHD ujjak (pl. megtalálható a BPTF-ben, ING2-ben, SMCX/KDM5C-ben), Tudor domének (pl. megtalálható az 53BP1-ben és a JMJD2A/KDM4A-ban), PWWP domének (pl. megtalálható a ZMYND11-ben) és WD-40 domének (pl., WDR5-ben található) a hiszton acetiltranszferázokban, deacetilázokban, metilázokban, demetilázokban és ATP-függő kromatin átalakító enzimekben található metil-lizin-kötő modulok egyre növekvő listáján szerepelnek. A lizin-metiláció kötőfelületet biztosít ezen enzimek számára, amelyek aztán szabályozzák a kromatin kondenzációt és a nukleoszómák mobilitását, az aktív és inaktív transzkripciót, valamint a DNS-javítást és -replikációt. Ezenkívül a lizin-metiláció blokkolhatja a nem metilált hisztonokkal kölcsönhatásba lépő fehérjék kötődését, vagy közvetlenül gátolhatja a szomszédos maradékokon végzett egyéb szabályozó módosítások katalízisét.

A hiszton-metiláció döntő fontosságú a genom megfelelő programozásához a fejlődés során, és a metilációs gépezet hibás szabályozása olyan beteges állapotokhoz vezethet, mint a rák. A rákos genomelemzések valójában a H3K27 és a H3K36 lizinmutációit tárták fel. Ezek a helyek a rák alcsoportjaiban feldúsulnak. Ezért ezen enzimek, a módosítások genomra gyakorolt hatásának és a betegséghez kapcsolódó mutációknak a felfedezésével egy teljesen új terápiás és biomarker tér nyílik meg.