Hepatic Impairment Clinical Pharmacology Studies

Mi a Hepatic Impairment?

A máj az egyik legfontosabb szerv, amely számos mechanizmuson és útvonalon keresztül (pl. citokróm P450 enzim útvonalak, glükuronidáció, epeúti kiválasztás) részt vesz a gyógyszerek kiürítésében, és a máj károsodása/működési zavarai/betegségei megváltoztathatják a gyógyszerek kiürülését. Mint ilyen, a májbetegségben szenvedő betegeknél szükség lehet az adott gyógyszer adagolási rendjének módosítására a normális májműködésű betegekhez képest. A májkárosodásnak a gyógyszer diszpozíciójára, clearance-ére és metabolizmusára gyakorolt hatását a farmakokinetikával értékelik.

Általában akkor van szükség a farmakokinetika értékelésére májkárosodásban szenvedő alanyok esetében, ha a gyógyszer májmetabolizmusa és/vagy kiválasztása az alapanyag vagy aktív metabolit eliminációjának >20%-át teszi ki. Emellett a májkárosodással kapcsolatos vizsgálatokra jellemzően a szűk terápiás tartományú gyógyszerek NDA-beadványában van szükség, vagy ha a gyógyszer metabolizmusának és kiválasztásának útjai ismeretlenek.

A májkárosodással kapcsolatos PK-adatok gyűjtésének megfelelő stratégiájának meghatározásakor figyelembe kell venni a kivételeket; például, hogy egy gyógyszert önálló májkárosodási vizsgálaton keresztül kell-e értékelni, vagy késői fázisú vizsgálatok keretében (azaz populációs PK/ritkás mintavételi megközelítéssel a különböző mértékű májbetegséggel dúsított betegpopulációban)? Számos olyan gyógyszer is van, amelyek esetében nem szükséges vagy nem szükséges önálló májkárosodási vizsgálatot végezni.

Tudjon meg többet a blogokon:

• Hogyan kerülhető el a májkárosodással kapcsolatos klinikai vizsgálat a gyógyszerfejlesztés során
• Farmakokinetika májkárosodott betegeken

Tudományos & PK megfontolások

Teljes PK vizsgálat tervezése

Az FDA iparnak szóló útmutatója szerint teljes PK vizsgálatot lehet végezni a három Child-csoportba tartozó betegeknél.Pugh-kategóriába tartozó, károsodott májfunkciójú három Child-Pugh-kategóriában: (Child-Pugh A), mérsékelt (Child-Pugh B) és súlyos (Child-Pugh C), valamint illesztett kontrollok (i.e., életkor, testsúly és nem szerint illesztve).

A Child-Pugh C osztályba tartozó súlyos betegek bevonása azonban nehéz és időigényes lehet. A Nuventra rendelkezik klinikai és szabályozási stratégiákkal az ilyen típusú vizsgálatok hatékony végrehajtására. Az általános cél annak meghatározása, hogy a gyógyszer és aktív metabolitjainak PK és/vagy PD megváltozik-e a májkárosodásban szenvedő betegeknél.

Redukált PK vizsgálati terv

A csökkentett PK vizsgálati tervben csak a mérsékelten májkárosodott (Child-Pugh B osztályú) alanyokat veszik fel és hasonlítják össze a megfelelő egészséges önkéntesekkel. A csökkentett PK-vizsgálatba a mérsékelt károsodású és a kontrollcsoportból legalább 8 értékelhető vizsgálati alanyt kell bevonni, de a gyógyszer farmakokinetikájának várható változékonyságától függően statisztikai teljesítményszámításokra lehet szükség.

A csökkentett és teljes PK-vizsgálati terveket a gyógyszer várható farmakokinetikai viselkedésétől függően egyszeri vagy többszörös dózisú vizsgálatokként is el lehet végezni. A dózis erősségét is figyelembe kell venni ezekben a vizsgálatokban, mivel a károsodott májfunkció nagyobb expozícióhoz és biztonsági aggályokhoz vezethet a vizsgált populáció számára. Ezért a májkárosodás különböző szintjeihez egyedi PK plazmaminta-mintavételi ütemtervet lehet, hogy figyelembe kell venni.

Egy tapasztalt farmakokinetikus gyorsan és hatékonyan meg tudja határozni, hogy szükség van-e dózismódosításra egy májkárosodási vizsgálatban, és tanácsot tud adni a plazmaminta-gyűjtés gyakoriságával kapcsolatban is, hogy lehetővé váljon a farmakokinetika megbízható értékelése.

Populációs PK elemzések

A populációs PK elemzéseket a gyógyszer koncentrációjának ritka mintavételével kell elvégezni a késői szakaszban lévő vizsgálatokba bevont betegekből. A vizsgálatokat különböző mértékű májkárosodással rendelkező betegekkel kell gazdagítani, hogy lehetővé váljanak a populációs PK-elemzések és a Child-Pugh-pontszám és a PK-paraméterek, például az AUC, a Cmax, a látszólagos clearance (CL/F), a látszólagos megoszlási térfogat (V/F), a terminális felezési idő (t1/2) stb. közötti kapcsolat modellezése. A szponzornak ügyelnie kell a Child-Pugh-pontszám egyes összetevőinek (enkefalopátia, ascites, szérum bilirubin, szérum albumin és prothrombin idő) rögzítésére, hogy lehetővé váljon a robusztus populációs PK.

A Nuventra jelentős tapasztalattal rendelkezik a májbetegségben és hepatikus enkefalopátiában szenvedő betegek vizsgálataiban, jelentős farmakokinetikai tapasztalattal kombinálva, ami lehetővé teszi a sikeres vizsgálatot és populációs PK-elemzést.

Mikor kell májkárosodási vizsgálatokat végezni a fejlesztési programokban

Az, hogy teljes vagy csökkentett májkárosodási vizsgálatot kell-e végezni, számos tényezőtől függ, beleértve az in vitro CYP P450 gátlási/indukciós vizsgálatokat és azt a lehetőséget, hogy a vizsgált gyógyszer PK-ja megváltozhat májkárosodott betegeknél. Ha egy gyógyszer májkárosodás esetén kevéssé képes megváltozott farmakokinetikára, vagy soha nem fogják alkalmazni súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél, akkor a mérsékelt májbetegségben végzett csökkentett vizsgálati terv megfelelőbb lehet.

Alternatív megoldásként, ha a késői stádiumú vizsgálatok a májműködési zavar különböző fokozatait figyelembe véve lesznek gazdagítva, akkor populációs PK-elemzéseket lehet végezni, ami költséghatékonyabb lehet a májkárosodott alanyokon végzett önálló PK-vizsgálatokhoz képest.

Majdnem mindig van több lehetőség a program racionalizálására és a piacra jutási idő potenciális csökkentésére. A populációs farmakokinetikai (PK) és modellezési megközelítéssel potenciálisan elkerülheti a májkárosodási vizsgálat elvégzését.

Lépjen kapcsolatba velünk, hogy megtudja, szükséges-e teljes vagy csökkentett májkárosodási vizsgálat az Ön programjához, és ha a meglévő adatokkal teljesen elkerülheti a májkárosodási vizsgálatot.

Lépjen kapcsolatba velünk

Bővebben az FDA útmutatójában

.