Haploinsufficiencia

Haploinsufficiencia többféleképpen is előfordulhat. A génben bekövetkezett mutáció kitörölhette a termelési üzenetet. A gén két kópiája közül az egyik deléció miatt hiányozhat. A sejt által termelt üzenet vagy fehérje instabil lehet, vagy a sejt lebontja.

A haploinsufficient gént úgy írják le, hogy mindkét allélnek működőképesnek kell lennie ahhoz, hogy a vad típus kifejeződjön. Egy mutációt nem lehet haploinsufficientként leírni; ehelyett egy gént akkor lehet haploinsufficientként leírni, ha az adott gén mutációja funkcióvesztést okoz, és ha a funkcióvesztés fenotípusa recesszív módon öröklődik a vad típusú allélhez képest.

A géndózisban bekövetkező változást, amelyet egy funkcionális allél elvesztése okoz, allelikus elégtelenségnek is nevezik. Erre példa a Williams-szindróma, egy idegrendszeri fejlődési rendellenesség, amelyet a 7q11.23-on található gének haploinsufficienciája okoz. A haploinsufficienciát 28 gén kópiaszám-változása (CNV) okozza, amelyet ~1,6 Mb deléció vezet. Ezek a dózisérzékeny gének létfontosságúak az emberi nyelv és a konstruktív megismerés szempontjából.

Egy másik példa a telomeráz reverz transzkriptáz haploinsufficienciája, amely az autoszomális domináns dyskeratosis congenita előrehaladásához vezet. Ez egy ritka örökletes rendellenesség, amelyet rendellenes bőrmegnyilvánulások jellemeznek, ami csontvelő-elégtelenséget, tüdőfibrózist és fokozott rákos hajlamot eredményez. A telomeráz fehérje, a hTERT reverz transzkriptáz doménjének D-motívumában lévő nullmutáció vezet ehhez a fenotípushoz. A telomeráz adagolása tehát fontos a szöveti proliferáció fenntartásában.

A haploinsufficiencia változata létezik a PRPF31 gén mutációira, amely az autoszomális domináns retinitis pigmentosa ismert oka. Ennek a génnek két vad típusú allélja van – egy magas és egy alacsony expresszivitású allél. Ha a mutáns gén a magas expresszivitású alléllel együtt öröklődik, nincs betegségfenotípus. Ha azonban egy mutáns allél és egy alacsony expresszivitású allél öröklődik, a maradék fehérjeszint a normális működéshez szükséges szint alá csökken, és betegségfenotípus lép fel.

A másolatszám-variáció (CNV) a genom egy adott régiójának másolatszámában mutatkozó különbségekre utal. Ez ahhoz vezet, hogy a dózisérzékeny génekből túl sok vagy túl kevés van. A genomiális átrendeződéseket, azaz deléciókat vagy duplikációkat a nem-allelikus homológ rekombináció (NAHR) mechanizmusa okozza. A Williams-szindróma esetében a mikrodeléció az ELN-gént foglalja magában. Az elasztin hemizigozitása felelős a szupravalvuláris aorta-szűkületért, a szív bal kamrai vérkiáramlásának elzáródásáért.