GM-CSF: ígéretes célpont a gyulladásban és az autoimmunitásban

Közlemény

A munkáltató K.M.-C. L., A. A. A. A. és J. A. H., a Melbourne-i Egyetem, a németországi MorphoSys AG-nak licencbe adta a GM-CSF terápiás célzásával kapcsolatos szabadalmaztatott technológiát.

1. Burgess AW, Metcalf D. The nature and action of granulocyte-macrophage colony stimulating factors. Blood. 1980;56(6):947-958. doi:10.1182/blood.V56.6.947.947.947

2. Hamilton JA, Cook AD, Tak PP. Kolónia-stimuláló faktorok elleni terápiák gyulladásos és autoimmun betegségekben. Nat Rev Drug Discov. 2016;16(1):53-70.

3. Hamilton JA. Kolónia-stimuláló faktorok a gyulladásban és az autoimmunitásban. Nat Rev Immunol. 2008;8(7):533-544. doi:10.1038/nri2356

4. Wicks IP, Roberts AW, Targeting GM. A liquor a gyulladásos betegségekben. Nat Rev Rheumatol. 2016;12(1):37–48. doi:10.1038/nrrheum.2015.161

5. Becher B, Tugues S, Greter M. GM-CSF: a növekedési faktortól a szöveti gyulladás központi mediátorává. Immunity. 2016;45(5):963-973. doi:10.1016/j.immuni.2016.10.026

6. Hamilton JA. GM-CSF a gyulladásban. J Exp Med. 2020;217(1):e20190945.

7. Hansen G, Hercus TR, McClure BJ, et al. The structure of the GM-CSF receptor complex reveals a distinct mode of cytokine receptor activation. Cell. 2008;134(3):496-507. doi:10.1016/j.cell.2008.05.05.053

8. Lehtonen A, Matikainen S, Miettinen M, Julkunen I. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF)-induced STAT5 activation and target-gene expression during human monocyte/macrophage differentiation. J Leukoc Biol. 2002;71(3):511-519.

9. Perugini M, Brown AL, Salerno DG, et al. Alternative modes of GM-CSF receptor activation revealed using activated mutants of the common beta-subunit. Blood. 2010;115(16):3346–3353. doi:10.1182/blood-2009-08-235846

10. Achuthan A, Aslam ASM, Nguyen Q, et al. Glükokortikoidok elősegítik a proinflammatorikus monociták apoptózisát az ERK aktivitás gátlásával. Cell Death Dis. 2018;9(3):267. doi:10.1038/s41419-018-0332-4

11. van de Laar L, Coffer PJ, Woltman AM. A dendritikus sejtek fejlődésének GM-CSF általi szabályozása: molekuláris kontroll és következményei az immunhomeosztázisra és a terápiára. Blood. 2012;119(15):3383–3393.

12. Gao Y, Nish SA, Jiang R, et al. A T helper 2 válaszok kontrollja az IRF4-függő transzkripciós faktorral rendelkező dendritikus sejtek által. Immunity. 2013;39(4):722–732. doi:10.1016/j.immuni.2013.08.028

13. Inaba K, Yashiro T, Hiroki I, Watanabe R, Kasakura K, Nishiyama C. A PU.1 kettős szerepe a PD-L2 expressziójában: direkt transzaktiváció az IRF4-gyel és indirekt epigenetikus szabályozás. J Immunol. 2020;205(3):822–829.

14. Lehtonen A, Veckman V, Nikula T, et al. Az IFN szabályozó faktor 4 gén differenciális expressziója humán monocita eredetű dendritikus sejtekben és makrofágokban. J Immunol. 2005;175(10):6570–6579. doi:10.4049/jimmunol.175.10.6570

15. Williams JW, Tjota MY, Clay BS, et al. Transcription factor IRF4 drives dendritic cells to promote Th2 differentiation. Nat Commun. 2013;4(1):2990. doi:10.1038/ncomms3990

16. Yashiro T, Yamaguchi M, Watanuki Y, Kasakura K, Nishiyama C. A PU.1 és IRF4 transzkripciós faktorok meghatározzák a RALDH2 dendritikus sejt-specifikus expresszióját. J Immunol. 2018;201(12):3677–3682. doi:10.4049/jimmunol.1800492

17. Achuthan A, Cook AD, Lee MC, et al. Granulocyte macrophage colony-stimulating factor induces CCL17 production via IRF4 to mediate inflammation. J Clin Invest. 2016;126(9):3453-3466. doi:10.1172/JCI87828

18. Lee MC, Lacey DC, Fleetwood AJ, Achuthan A, Hamilton JA, Cook AD. A GM-CSF- és IRF4-függő jelátvitel szabályozhatja a myeloid sejtek számát és a makrofág fenotípust gyulladás során. J Immunol. 2019;202(10):3033–3040. doi:10.4049/jimmunol.1801549

19. Krausgruber T, Blazek K, Smallie T, et al. Az IRF5 elősegíti a gyulladásos makrofág polarizációt és a TH1-TH17 válaszokat. Nat Immunol. 2011;12(3):231-238. doi:10.1038/ni.1990

20. Weiss M, Blazek K, Byrne AJ, Perocheau DP, Udalova IA. Az IRF5 a gyulladásos makrofágok specifikus markere in vivo. Mediators Inflamm. 2013;2013:245804. doi:10.1155/2013/245804

21. Ahyi AN, Chang HC, Dent AL, Nutt SL, Kaplan MH. Az IFN szabályozó faktor 4 szabályozza a Th2 citokinek egy alcsoportjának expresszióját. J Immunol. 2009;183(3):1598–1606. doi:10.4049/jimmunol.0803302

22. Satoh T, Takeuchi O, Vandenbon A, et al. The Jmjd3-Irf4 axis regulates M2 macrophage polarization and host responses against helminth infection. Nat Immunol. 2010;11(10):936-944. doi:10.1038/ni.1920

23. Honma K, Udono H, Kohno T, et al. Interferon regulatory factor 4 negatívan szabályozza a proinflammatorikus citokinek makrofágok általi termelését LPS-re adott válaszként. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(44):16001-16006. doi:10.1073/pnas.0504226102

24. Stanley E, Lieschke GJ, Grail D, et al. Granulocyte/macrophage colony-stimulating factor-deficient mice show no major perturbation of hematopoiesis but develop a characteristic pulmonary pathology. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994;91(12):5592-5596. doi:10.1073/pnas.91.12.5592

25. Guilliams M, De Kleer I, Henri S, et al. Alveoláris makrofágok fejlődnek magzati monocitákból, amelyek az élet első hetében GM-CSF segítségével hosszú életű sejtekké differenciálódnak. J Exp Med. 2013;210(10):1977–1992. doi:10.1084/jem.20131199

26. Shibata Y, Berclaz PY, Chroneos ZC, Yoshida M, Whitsett JA, Trapnell BC. A GM-CSF szabályozza az alveoláris makrofágok differenciálódását és a veleszületett immunitást a tüdőben a PU.1-en keresztül. Immunity. 2001;15(4):557–567. doi:10.1016/S1074-7613(01)00218-7

27. Reed JA, Ikegami M, Cianciolo ER, et al. Aeroszolizált GM-CSF javítja a tüdő alveoláris proteinózisát GM-CSF-hiányos egerekben. Am J Physiol. 1999;276(4):L556-563.

28. Trapnell BC, Nakata K, Bonella F, et al. Pulmonary alveolar proteinosis. Nat Rev Dis Primers. 2019;5(1):16. doi:10.1038/s41572-019-0066-3

29. Trapnell BC, Whitsett JA, Nakata K. Pulmonális alveoláris proteinózis. N Engl J Med. 2003;349(26):2527–2539.

30. Chen GH, Teitz-Tennenbaum S, Neal LM, et al. A pulmonális dendritikus sejtek és makrofágok helyi GM-CSF-függő differenciálódása és aktivációja védelmet nyújt a progresszív kriptococcusos tüdőfertőzéssel szemben egerekben. J Immunol. 2016;196(4):1810–1821. doi:10.4049/jimmunol.1501512

31. Huang FF, Barnes PF, Feng Y, et al. GM-CSF a tüdőben véd a halálos influenza fertőzéssel szemben. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(2):259–268. doi:10.1164/rccm.201012-2036OC

32. Todd EM, Ramani R, Szasz TP, Morley SC. Az inhalált GM-CSF újszülött egerekben tartós védelmet nyújt a bakteriális tüdőgyulladással szemben. Sci Adv. 2019;5(8):eaax3387. doi:10.1126/sciadv.aax3387

33. McWilliams IL, Rajbhandari R, Nozell S, Benveniste E, Harrington LE. A STAT4 szabályozza a Th1 és Th17 sejtek GM-CSF termelését EAE során. J Neuroinflammation. 2015;12(1):128. doi:10.1186/s12974-015-0351-3

34. O’Malley JT, Eri RD, Stritesky GL, et al. STAT4 izoformák differenciálisan szabályozzák a Th1 citokintermelést és a gyulladásos bélbetegség súlyosságát. J Immunol. 2008;181(7):5062–5070. doi:10.4049/jimmunol.181.7.5062

35. Sheng W, Yang F, Zhou Y, et al. A STAT5 programozza a GM-CSF-et termelő T helper sejtek egy elkülönült alcsoportját, amely nélkülözhetetlen az autoimmun neuroinflammációhoz. Cell Res. 2014;24(12):1387-1402. doi:10.1038/cr.2014.154

36. Cell Res. 2014;24(12):1387-1402. doi:10.1038/cr.2014.154

. Noster R, Riedel R, Mashreghi MF, et al. Az IL-17 és a GM-CSF expresszióját antagonisztikusan szabályozzák a humán T helper sejtek. Sci Transl Med. 2014;6(241):241ra280. doi:10.1126/scitranslmed.3008706

37. Eberl G, Colonna M, Di Santo JP, McKenzie AN. Veleszületett limfoid sejtek. Veleszületett limfoid sejtek: egy új paradigma az immunológiában. Science. 2015;348(6237):aaa6566. doi:10.1126/science.aaa6566

38. Artis D, Spits H. A veleszületett limfoid sejtek biológiája. Nature. 2015;517(7534):293–301. doi:10.1038/nature14189

39. Louis C, Souza-Fonseca-Guimaraes F, Yang Y, et al. NK sejtekből származó GM-CSF potenciálja a gyulladásos artritiszt és negatívan szabályozza a CIS. J Exp Med. 2020;217:5.

40. Mortha A, Chudnovskiy A, Hashimoto D, et al. Microbiota-dependent crosstalk between macrophages and ILC3 promotes intestinal homeostasis. Science. 2014;343(6178):1249288. doi:10.1126/science.1249288

41. Pearson C, Thornton EE, McKenzie B, et al. ILC3 GM-CSF termelése és mobilizációja hangszereli az akut bélgyulladást. Elife. 2016;5:e10066.

42. Castro-Dopico T, Fleming A, Dennison TW, et al. GM-CSF kalibrálja a makrofág védelmi és sebgyógyulási programokat bélfertőzés és gyulladás során. Cell Rep. 2020;32(1):107857. doi:10.1016/j.celrep.2020.107857

43. Al-Mossawi MH, Chen L, Fang H, et al. Unique transcriptome signatures and GM-CSF expression in lymphocytes from patients with spondyloarthritis. Nat Commun. 2017;8(1):1510. doi:10.1038/s41467-017-01771-2

44. Weber GF, Chousterman BG, Hilgendorf I, et al. Pleural innate response activator B cells protect against pneumonia via a GM-CSF-IgM axis. J Exp Med. 2014;211(6):1243–1256. doi:10.1084/jem.20131471

45. Rauch PJ, Chudnovskiy A, Robbins CS, et al. Innate response activator B cells protect against microbial sepsis. Science. 2012;335(6068):597–601. doi:10.1126/science.1215173

46. Snapper CM, Moorman MA, Rosas FR, Kehry MR, Maliszewski CR, Mond JJ. Az IL-3 és a granulocita-macrofág kolóniastimuláló faktor erősen indukálja a membrán Ig, de nem a CD40 jelátviteli útvonalon keresztül aktivált, válogatottan tisztított egér B-sejtek Ig-szekrécióját. J Immunol. 1995;154(11):5842–5850.

47. Li R, Rezk A, Miyazaki Y, et al. Proinflammatorikus GM-CSF-termelő B-sejtek szklerózis multiplexben és B-sejt-depléciós terápia. Sci Transl Med. 2015;7(310):310ra166. doi:10.1126/scitranslmed.aab4176

48. Li R, Rezk A, Ghadiri M, et al. A dimetilfumarát-kezelés gyulladáscsökkentő elmozdulást közvetít a sclerosis multiplexben szenvedő betegek b-sejt-alcsoportjaiban. J Immunol. 2017;198(2):691–698. doi:10.4049/jimmunol.1601649

49. Smith MD, Martin KA, Calabresi PA, Bhargava P. A dimetilfumarát megváltoztatja a B-sejtes memóriát és a citokintermelést SM-betegekben. Ann Clin Transl Neurol. 2017;4(5):351-355. doi:10.1002/acn3.411

50. Hirota K, Hashimoto M, Ito Y, et al. Autoimmun Th17 sejtek indukálták a GM-CSF citokin szinoviális stroma és veleszületett limfoid sejtek szekrécióját, hogy elindítsák és fokozzák az autoimmun artritiszt. Immunity. 2018;48(6):1220–1232e1225. doi:10.1016/j.immuni.2018.04.009

51. Stock AT, Hansen JA, Sleeman MA, McKenzie BS, Wicks IP. A GM-CSF előkészíti a szív gyulladását a Kawasaki-kór egérmodelljében. J Exp Med. 2016;213(10):1983–1998. doi:10.1084/jem.20151853

52. Chen G, Bracamonte-Baran W, Diny NL, et al. Sca-1(+) szív fibroblasztok elősegítik a szívelégtelenség kialakulását. Eur J Immunol. 2018;48(9):1522–1538. doi:10.1002/eji.201847583

53. Willart MA, Deswarte K, Pouliot P, et al. Az interleukin-1alfa a GM-CSF és az IL-33 epiteliális felszabadulásán keresztül szabályozza a belélegzett házipor atkával szembeni allergiás szenzitizációt. J Exp Med. 2012;209(8):1505–1517. doi:10.1084/jem.20112691

54. Sheih A, Parks WC, Ziegler SF. A légúti epithelium által termelt GM-CSF szükséges a csótányallergénnel szembeni szenzitizációhoz. Mucosal Immunol. 2017;10(3):705–715.

55. Cakarova L, Marsh LM, Wilhelm J, et al. Makrofág tumor nekrózis faktor-alfa indukálja a granulocita-macrofág kolónia-stimuláló faktor epiteliális expresszióját: hatás az alveoláris epitél javítására. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180(6):521–532. doi:10.1164/rccm.200812-1837OC

56. Schuett J, Schuett H, Oberoi R, et al. NADPH oxidase NOX2 mediates TLR2/6-dependent release of GM-CSF from endothelial cells. FASEB J. 2017;31(6):2612-2624. doi:10.1096/fj.201600729R

57. Pare A, Mailhot B, Levesque SA, et al. Az IL-1beta lehetővé teszi a CNS hozzáférését a CCR2(hi) monocitákhoz és a patogén sejtek generálását a CNS endotélsejtekből felszabaduló GM-CSF révén. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(6):E1194-E1203. doi:10.1073/pnas.1714948115

58. Montanari E, Stojkovic S, Kaun C, et al. Interleukin-33 stimulálja a GM-CSF és M-CSF termelést a humán endotélsejtekben. Thromb Haemost. 2016;116(2):317–327. doi:10.1160/TH15-12-0917

59. Hamilton JA, Anderson GP. A GM-CSF biológiája. Növekedési faktorok. 2004;22(4):225–231. doi:10.1080/08977190412331279881

60. Ribechini E, Hutchinson JA, Hergovits S, et al. Új GM-CSF jelek az IFN-gammaR/IRF-1 és AKT/mTOR révén a monociták szuppresszor funkcióra való licenszelése. Blood Adv. 2017;1(14):947-960. doi:10.1182/bloodadvances.2017006858

61. Lacey DC, Achuthan A, Fleetwood AJ, et al. GM-CSF- és makrofág-CSF-függő makrofágválaszok meghatározása in vitro modellekkel. J Immunol. 2012;188(11):5752–5765. doi:10.4049/jimmunol.1103426

62. Collins HL, Bancroft GJ. A makrofágok komplementfüggő fagocitózisának citokin általi fokozása: a tumor nekrózis faktor-alfa és a granulocita-macrofág kolónia-stimuláló faktor szinergiája a cryptococcus neoformans fagocitózisában. Eur J Immunol. 1992;22(6):1447–1454. doi:10.1002/eji.1830220617

63. LeVine AM, Reed JA, Kurak KE, Cianciolo E, Whitsett JA. GM-CSF-hiányos egerek fogékonyak a tüdő B csoportú streptococcus fertőzésre. J Clin Invest. 1999;103(4):563-569. doi:10.1172/JCI5212

64. Subramanian Vignesh K, Landero Figueroa JA, Porollo A, Caruso JA, Deepe GS Jr. A granulocita makrofág-kolónia stimuláló faktor által indukált Zn-szekvenció fokozza a makrofág szuperoxidot és korlátozza az intracelluláris patogén túlélést. Immunity. 2013;39(4):697–710. doi:10.1016/j.immuni.2013.09.006

65. McDermott AJ, Frank CR, Falkowski NR, McDonald RA, Young VB, Huffnagle GB. A GM-CSF szerepe a gyulladásos citokinhálózatban, amely szabályozza a neutrofilek beáramlását a vastagbélnyálkahártyába a clostridium difficile fertőzés során egerekben. Gut Microbes. 2014;5(4):476-484. doi:10.4161/gmic.29964

66. Darrieutort-Laffite C, Boutet MA, Chatelais M, et al. IL-1beta és TNFalpha elősegítik a monociták életképességét a GM-CSF expressziójának indukcióján keresztül a rheumatoid arthritis synovialis fibroblasztok által. Mediators Inflamm. 2014;2014:241840. doi:10.1155/2014/241840

67. Dabritz J, Weinhage T, Varga G, et al. A monociták GM-CSF általi átprogramozása hozzájárul a szabályozó immunfunkciókhoz bélgyulladás során. J Immunol. 2015;194(5):2424–2438. doi:10.4049/jimmunol.1401482

68. Sorgi CA, Rose S, Court N, et al. GM-CSF priming pro-inflammatorikus mintázatba tereli a csontvelőből származó makrofágokat és downmodulálja a PGE2-t válaszul a TLR2 ligandokra. PLoS One. 2012;7(7):e40523. doi:10.1371/journal.pone.0040523

69. Lendemans S, Rani M, Selbach C, Kreuzfelder E, Schade FU, Flohe S. GM-CSF priming of human monocytes is dependent on ERK1/2 activation. J Endotoxin Res. 2006;12(1):10-20. doi:10.1177/09680519060120010201

70. Jablonska E, Kiluk M, Markiewicz W, Jablonski J. GM-CSF, IFN-gamma és TNF-alfa priming hatása a humán neutrofil gyulladásos citokin termelésre. Melanoma Res. 2002;12(2):123-128. doi:10.1097/00008390-200204000-00004

71. doi:1097/00008390-200204000-00004

71. Fleetwood AJ, Lawrence T, Hamilton JA, Cook AD. A granulocita-macrofág kolóniastimuláló faktor (CSF) és a makrofág CSF-függő makrofág fenotípusok különbséget mutatnak a citokin profilokban és a transzkripciós faktor aktivitásokban: a CSF blokkolásának következményei a gyulladásban. J Immunol. 2007;178(8):5245–5252. doi:10.4049/jimmunol.178.8.5245

72. Murray PJ, Allen JE, Biswas SK, et al. Macrophage activation and polarization: nomenclature and experimental guidelines. Immunity. 2014;41(1):14–20. doi:10.1016/j.immuni.2014.06.008

73. King IL, Kroenke MA, Segal BM. A GM-CSF-függő, CD103+ dermális dendritikus sejtek kritikus szerepet játszanak a Th effektorsejtek differenciálódásában szubkután immunizációt követően. J Exp Med. 2010;207(5):953–961. doi:10.1084/jem.20091844

74. Daro E, Pulendran B, Brasel K, et al. Polyethylene glycol-modified GM-CSF expands CD11b(high)CD11c(high) but notCD11b(low)CD11c(high) murine dendritic cells in vivo: a comparative analysis with Flt3 ligand. J Immunol. 2000;165(1):49–58. doi:10.4049/jimmunol.165.1.49

75. Suzuki H, Katayama N, Ikuta Y, et al. A granulocita-macrofág kolónia-stimuláló faktor és az interleukin-3 aktivitása a monocitákon. Am J Hematol. 2004;75(4):179-189. doi:10.1002/ajh.20010

76. Inaba K, Inaba M, Romani N, et al. Nagyszámú dendritikus sejtek előállítása granulocita/macrofág kolóniastimuláló faktorral kiegészített egér csontvelő kultúrákból. J Exp Med. 1992;176(6):1693–1702. doi:10.1084/jem.176.6.1693

77. Conti L, Gessani S. GM-CSF a dendritikus sejtek generálásában humán vérmonocita prekurzorokból: legújabb eredmények. Immunbiology. 2008;213(9–10):859–870. doi:10.1016/j.imbio.2008.07.017

78. Helft J, Bottcher J, Chakravarty P, et al. GM-CSF egér csontvelő kultúrák a CD11c(+)MHCII(+) makrofágok és dendritikus sejtek heterogén populációját tartalmazzák. Immunity. 2015;42(6):1197–1211. doi:10.1016/j.immuni.2015.05.018

79. Louis C, Cook AD, Lacey D, et al. A CSF-1 és a GM-CSF specifikus hozzájárulása a mononukleáris fagocita rendszer dinamikájához. J Immunol. 2015;195(1):134–144. doi:10.4049/jimmunol.1500369

80. Lee KM, Jarnicki A, Achuthan A, et al. CCL17 a gyulladásban és a fájdalomban. J Immunol. 2020;205(1):213–222. doi:10.4049/jimmunol.2000315

81. Ko HJ, Brady JL, Ryg-Cornejo V, et al. GM-CSF-reagáló monocita-eredetű dendritikus sejtek kulcsfontosságúak a Th17 patogenezisben. J Immunol. 2014;192(5):2202–2209. doi:10.4049/jimmunol.1302040

82. Greter M, Helft J, Chow A, et al. GM-CSF szabályozza a nem limfoid szöveti dendritikus sejtek homeosztázisát, de nélkülözhető a gyulladásos dendritikus sejtek differenciálódásához. Immunity. 2012;36(6):1031–1046. doi:10.1016/j.immuni.2012.03.027

83. Reynolds G, Gibbon JR, Pratt AG, et al. Synovial CD4+ T-sejtekből származó GM-CSF támogatja a gyulladásos dendritikus sejtpopuláció differenciálódását rheumatoid arthritisben. Ann Rheum Dis. 2016;75(5):899–907. doi:10.1136/annrheumdis-2014-206578

84. Campbell IK, van Nieuwenhuijze A, Segura E, et al. A gyulladásos dendritikus sejtek differenciálódását a CD4 T-sejtek NF-kappaB1-függő GM-CSF termelése közvetíti. J Immunol. 2011;186(9):5468–5477. doi:10.4049/jimmunol.1002923

85. Hamilton JA. GM-CSF-függő gyulladásos útvonalak. Front Immunol. 2019;10:2055. doi:10.3389/fimmu.2019.02055

86. Bourdely P, Anselmi G, Vaivode K, et al. A CD1c(+) humán dendritikus sejtek transzkripciós és funkcionális elemzése azonosít egy CD163(+) alcsoportot, amely a CD8(+)CD103(+) T-sejteket primerálja. Immunity. 2020;53(2):335–352e338. doi:10.1016/j.immuni.2020.06.002

87. Sonderegger I, Iezzi G, Maier R, Schmitz N, Kurrer M, Kopf M. GM-CSF közvetíti az autoimmunitást az IL-6-függő Th17 sejtek fejlődésének és túlélésének fokozásával. J Exp Med. 2008;205(10):2281–2294. doi:10.1084/jem.20071119

88. Yong KL, Rowles PM, Patterson KG, Linch DC. A granulocita-macrofág kolóniastimuláló faktor in vivo indukálja a neutrofilek adhézióját a pulmonális érendotéliumhoz: a béta-2 integrinek szerepe. Vér. 1992;80(6):1565–1575. doi:10.1182/blood.V80.6.1565.1565

89. Sakagami T, Uchida K, Suzuki T, et al. Humán GM-CSF autoantitestek és a pulmonális alveoláris proteinózis reprodukciója. N Engl J Med. 2009;361(27):2679–2681. doi:10.1056/NEJMc0904077

90. Wright HL, Thomas HB, Moots RJ, Edwards SW. Az RNS-seq feltárja mind a közös, mind a citokin-specifikus útvonalak aktiválódását neutrofil alapozást követően. PLoS One. 2013;8(3):e58598. doi:10.1371/journal.pone.0058598

91. Yousefi S, Mihalache C, Kozlowski E, Schmid I, Simon HU. Az életképes neutrofilek mitokondriális DNS-t szabadítanak fel, hogy neutrofil extracelluláris csapdákat képezzenek. Cell Death Differ. 2009;16(11):1438–1444. doi:10.1038/cdd.2009.96

92. Alferink J, Lieberam I, Reindl W, et al. A CCL17 kompartmentális termelése in vivo: a perifériás dendritikus sejtek erős indukálhatósága ellentétben áll a lép szelektív hiányával. J Exp Med. 2003;197(5):585–599. doi:10.1084/jem.20021859

93. Iellem A, Mariani M, Lang R, et al. Egyedi kemotaktikus válaszprofil és a CCR4 és CCR8 kemokin receptorok specifikus expressziója a CD4(+)CD25(+) szabályozó T-sejtek által. J Exp Med. 2001;194(6):847–853. doi:10.1084/jem.194.6.847

94. Yoshie O, Matsushima K. CCR4 és ligandumai: a padról az ágy mellé. Int Immunol. 2015;27(1):11-20. doi:10.1093/intimm/dxu079

95. Russo RC, Savino B, Mirolo M, et al. The atypical chemokine receptor ACKR2 drives pulmonary fibrosis by tuning influx of CCR2(+) and CCR5(+) IFNgamma-producing gammadeltaT cells in mice. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2018;314(6):L1010-L1025. doi:10.1152/ajplung.00233.2017

96. Hsu AT, Lupancu TJ, Lee MC, et al. Az IL4 által indukált CCL17 termelés epigenetikai és transzkripciós szabályozása humán monocitákban és egér makrofágokban. J Biol Chem. 2018;293(29):11415–11423. doi:10.1074/jbc.RA118.002416

97. Lee KM, Prasad V, Achuthan A, Fleetwood AJ, Hamilton JA, Cook AD. A GM-CSF célzott alkalmazása a kollagenáz által kiváltott osteoarthritis fájdalmára és betegségére egerekben. Osteoarthritis Cartilage. 2020;28(4):486–491. doi:10.1016/j.joca.2020.01.012

98. Lee MC, Saleh R, Achuthan A, et al. CCL17-blokád mint az osteoarthritis fájdalom és betegség terápiája. Arthritis Res Ther. 2018;20(1):62. doi:10.1186/s13075-018-1560-9

99. Cook AD, Lee MC, Saleh R, et al. TNF és granulocyta makrofág-kolónia stimuláló faktor kölcsönös függősége közvetíti a gyulladást a CCL17-en keresztül. JCI Insight. 2018;3(6):6. doi:10.1172/jci.insight.99249

100. Burmester GR, McInnes IB, Kremer JM, et al. Mavrilimumab, egy teljesen humán granulocita-macrofág kolóniastimuláló faktor receptor alfa monoklonális antitest: hosszú távú biztonságosság és hatékonyság rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél. Arthritis Rheumatol. 2018;70(5):679–689.

101. Cook AD, Christensen AD, Tewari D, McMahon SB, Hamilton JA. Immuncitokinek és receptoraik a gyulladásos fájdalomban. Trends Immunol. 2018;39(3):240–255. doi:10.1016/j.it.2017.12.003

102. Thakur M, Crow M, Richards N, et al. Defining the nociceptor transcriptome. Front Mol Neurosci. 2014;7:87. doi:10.3389/fnmol.2014.00087

103. Oh SB, Tran PB, Gillard SE, Hurley RW, Hammond DL, Miller RJ. A kemokinek és a glikoprotein120 a primer nociceptív neuronok közvetlen ingerlésével fájdalom túlérzékenységet idéznek elő. J Neurosci. 2001;21(14):5027–5035. doi:10.1523/JNEUROSCI.21-14-05027.2001

104. Li CL, Li KC, Wu D, et al. Nagy lefedettségű egysejtes RNS-szekvenálással azonosított szomatoszenzoros neuron típusok és funkcionális heterogenitás. Cell Res. 2016;26(1):83-102. doi:10.1038/cr.2015.149

105. Weber C, Meiler S, Doring Y, et al. CCL17-expresszáló dendritikus sejtek a szabályozó T-sejtek homeosztázisának visszaszorításával vezetik az ateroszklerózist egerekben. J Clin Invest. 2011;121(7):2898-2910. doi:10.1172/JCI44925

106. Heiseke AF, Faul AC, Lehr HA, et al. CCL17 elősegíti a bélgyulladást egerekben és ellensúlyozza a szabályozó T-sejtek által közvetített védelmet a vastagbélgyulladással szemben. Gastroenterology. 2012;142(2):335–345. doi:10.1053/j.gastro.2011.10.027

107. Cook AD, Pobjoy J, Steidl S, et al. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor is a key mediator in experimental osteoarthritis pain and disease development. Arthritis Res Ther. 2012;14(5):R199. doi:10.1186/ar4037

108. Cook AD, Pobjoy J, Sarros S, et al. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor is a key mediator in inflammatory and arthritic pain. Ann Rheum Dis. 2013;72(2):265–270.

109. Stosser S, Schweizerhof M, Kuner R. Hematopoietic colony-stimulating factors: new players in tumor-nerve interactions. J Mol Med (Berl). 2011;89(4):321–329.

110. Schweizerhof M, Stosser S, Kurejova M, et al. Hematopoietic colony-stimulating factors mediate tumor-nerve interactions and bone cancer pain. Nat Med. 2009;15(7):802-807. doi:10.1038/nm.1976

111. Ridwan S, Bauer H, Frauenknecht K, von Pein H, Sommer CJ. A granulocita-monocita kolóniastimuláló faktor és receptorának alfa-alegységének eloszlása a felnőtt emberi agyban, különös tekintettel az Alzheimer-kórra. J Neural Transm (Bécs). 2012;119(11):1389–1406. doi:10.1007/s00702-012-0794-y

112. Bali KK, Venkataramani V, Satagopam VP, Gupta P, Schneider R, Kuner R. Transcriptional mechanisms underlying sensitization of peripheral sensory neurons by granulocyte-/granulocyte-macrophage colony stimulating factors. Mol Pain. 2013;9:48. doi:10.1186/1744-8069-9-48

113. Nicol LSC, Thornton P, Hatcher JP, et al. A granulocita-macrofág kolónia-stimuláló faktor központi gátlása fájdalomcsillapító hatású kísérletes neuropátiás fájdalomban. Pain. 2018;159(3):550–559. doi:10.1097/j.pain.0000000000001130

114. Zhang F, Wang Y, Liu Y, et al. A feszültségkapcsolt nátriumcsatornák transzkripciós szabályozása hozzájárul a GM-CSF által kiváltott fájdalomhoz. J Neurosci. 2019;39(26):5222–5233. doi:10.1523/JNEUROSCI.2204-18.2019

115. Tewari D, Cook AD, Lee MC, et al. Granulocyte-macrophage colony stimulating factor as an indirect mediator of nociceptor activation and pain. J Neurosci. 2020;40(11):2189–2199. doi:10.1523/JNEUROSCI.2268-19.2020

116. Schabitz WR, Kruger C, Pitzer C, et al. A vérképzőszervi fehérje granulocita-macrofág kolóniastimuláló faktor (GM-CSF) neuroprotektív funkciója. J Cereb Blood Flow Metab. 2008;28(1):29–43. doi:10.1038/sj.jcbfm.9600496

117. Kelso ML, Elliott BR, Haverland NA, Mosley RL, Gendelman HE. A granulocita-macrofág kolóniát stimuláló faktor védő és immunmoduláló hatást fejt ki agykérgi traumában. J Neuroimmunol. 2015;278:162–173. doi:10.1016/j.jneuroim.2014.11.002

118. Xu WD, Firestein GS, Taetle R, Kaushansky K, Zvaifler NJ. Citokinek krónikus gyulladásos artritiszben. II. Granulocita-macrofág kolóniastimuláló faktor reumatoid synovialis folyadékban. J Clin Invest. 1989;83(3):876-882. doi:10.1172/JCI113971

119. Fiehn C, Wermann M, Pezzutto A, Hufner M, Heilig B. Plazma GM-CSF koncentrációk rheumatoid arthritisben, szisztémás lupus erythematosusban és spondyloarthropathiában. Z Rheumatol. 1992;51(3):121–126.

120. Hazenberg BP, Van Leeuwen MA, Van Rijswijk MH, Stern AC, Vellenga E. A granulocitopénia korrekciója Felty-szindrómában granulocita-macrofág kolónia-stimuláló faktorral. Az interleukin-6 felszabadulás és az arthritis fellángolásának egyidejű indukciója. Blood. 1989;74(8):2769–2770. doi:10.1182/blood.V74.8.2769.2769

121. Okada Y, Terao C, Ikari K, et al. Meta-analysis identifies nine new loci associated with rheumatoid arthritis in the Japanese population. Nat Genet. 2012;44(5):511-516. doi:10.1038/ng.2231

122. Shi H, Chen L, Ridley A, et al. GM-CSF primes proinflammatorikus monocita válaszok Bechterew-kórban. Front Immunol. 2020;11:1520. doi:10.3389/fimmu.2020.01520

123. Campbell IK, Rich MJ, Bischof RJ, Dunn AR, Grail D, Hamilton JA. Védelem a kollagén-indukált artritisz ellen granulocita-macrofág kolónia-stimuláló faktor hiányos egerekben. J Immunol. 1998;161(7):3639–3644.

124. Cook AD, Braine EL, Campbell IK, Rich MJ, Hamilton JA. A kollagén indukálta artritisz posztindukciós blokkolása granulocita-macrofág kolóniastimuláló faktor (GM-CSF) elleni antitesttel: a GM-CSF szükségessége a betegség effektor fázisában. Arthritis Res. 2001;3(5):293-298. doi:10.1186/ar318

125. Bystrom J, Clanchy FI, Taher TE, et al. A TNFalfa-gátlókkal való kezelésre adott válasz rheumatoid arthritisben a GM-CSF és a GM-CSF(+) T-limfociták magas szintjéhez kapcsolódik. Clin Rev Allergy Immunol. 2017;53(2):265-276. doi:10.1007/s12016-017-8610-y

126. van Helvoort EM, Eijkelkamp N, Lafeber F, Mastbergen SC. A granulocita makrofág-kolónia stimuláló faktor és receptorának expressziója osteoarthritises betegek synoviumában negatívan korrelál a fájdalommal. Rheumatology (Oxford). 2020. doi:10.1093/rheumatology/keaa199

127. Berenbaum F, Rajzbaum G, Amor B, Toubert A. Bizonyíték a GM-CSF receptor expressziójára a synovialis szövetben. Félkvantitatív polimeráz láncreakcióval végzett elemzés rheumatoid arthritis és osteoarthritis szinoviális biopsziáin. Eur Cytokine Netw. 1994;5(1):43-46.

128. Moradi B, Rosshirt N, Tripel E, et al. Unicompartmentalis és bicompartmentalis térd osteoarthritis eltérő mintázatot mutat a mononukleáris sejtek infiltrációjában és citokin felszabadulásában az érintett ízületekben. Clin Exp Immunol. 2015;180(1):143-154. doi:10.1111/cei.12486

129. doi:10.1111/cei.12486

129. Klein-Wieringa IR, de Lange-brokaar BJ, Yusuf E, et al. Inflammatory cells in patients with endstage knee osteoarthritis: a comparison between the synovium and the infrapatellar fat pad. J Rheumatol. 2016;43(4):771–778. doi:10.3899/jrheum.151068

130. Benito MJ, Veale DJ, FitzGerald O, van den Berg WB, Bresnihan B. Synovialis szöveti gyulladás korai és késői osteoarthritisben. Ann Rheum Dis. 2005;64(9):1263–1267. doi:10.1136/ard.2004.025270

131. Yasuda K, Takeuchi Y, Hirota K. A Th17 sejtek patogenitása autoimmun betegségekben. Semin Immunopathol. 2019;41(3):283–297.

132. Haak S, Croxford AL, Kreymborg K, et al. Az IL-17A és az IL-17F nem járulnak hozzá létfontosságú módon az autoimmun neurogyulladáshoz egerekben. J Clin Invest. 2009;119(1):61-69.

133. Codarri L, Gyulveszi G, Tosevski V, et al. RORgammat hajtja a GM-CSF citokin termelését a helper T-sejtekben, ami elengedhetetlen az autoimmun neuroinflammáció effektor fázisában. Nat Immunol. 2011;12(6):560-567. doi:10.1038/ni.2027

134. El-Behi M, Ciric B, Dai H, et al. A T(H)17 sejtek enkefalitogenitása függ a GM-CSF citokin IL-1- és IL-23-indukált termelésétől. Nat Immunol. 2011;12(6):568-575. doi:10.1038/ni.2031

135. Ponomarev ED, Shriver LP, Maresz K, Pedras-Vasconcelos J, Verthelyi D, Dittel BN. Az autoreaktív T-sejtek GM-CSF termelése szükséges a mikroglia sejtek aktivációjához és a kísérletes autoimmun encephalomyelitis kísérletes kialakulásához. J Immunol. 2007;178(1):39–48. doi:10.4049/jimmunol.178.1.39

136. Gonzalez H, Pacheco R. A neurodegeneratív betegségekben szerepet játszó neuroinflammáció T-sejt-mediált szabályozása. J Neuroinflammation. 2014;11(1):201. doi:10.1186/s12974-014-0201-8

137. Parajuli B, Sonobe Y, Kawanokuchi J, et al. GM-CSF növeli a proinflammatorikus mediátorok LPS-indukált termelését a TLR4 és CD14 felszabályozásán keresztül egér mikrogliákban. J Neuroinflammation. 2012;9:268.

138. King IL, Dickendesher TL, Segal BM. A keringő Ly-6C+ myeloid prekurzorok a CNS-be vándorolnak és patogén szerepet játszanak az autoimmun demyelinizáló betegség során. Blood. 2009;113(14):3190–3197. doi:10.1182/blood-2008-07-168575

139. Vogel DY, Kooij G, Heijnen PD, et al. GM-CSF elősegíti a humán monociták migrációját a vér-agy gáton keresztül. Eur J Immunol. 2015;45(6):1808–1819. doi:10.1002/eji.201444960

140. Vogel DY, Vereyken EJ, Glim JE, et al. A makrofágok a gyulladásos szklerózis multiplex elváltozásokban köztes aktivációs státusszal rendelkeznek. J Neuroinflammation. 2013;10(1):35. doi:10.1186/1742-2094-10-35

141. Lucchinetti C, Bruck W, Parisi J, Scheithauer B, Rodriguez M, Lassmann H. A sclerosis multiplex léziók heterogenitása: implikációk a demyelinizáció patogenezisére. Ann Neurol. 2000;47(6):707–717. doi:10.1002/1531-8249(200006)47:6<707::AID-ANA3>3.0.CO;2-Q

142. Duncker PC, Stoolman JS, Huber AK, Segal BM. A GM-CSF a központi idegrendszerbe beszivárgó sejtek összetételének megváltoztatásával elősegíti a krónikus fogyatékosságot kísérletes autoimmun encephalomyelitisben, de nélkülözhető a betegség indukciójához. J Immunol. 2018;200(3):966–973.

143. McQualter JL, Darwiche R, Ewing C, et al. Granulocyte macrophage colony-stimulating factor: a sclerosis multiplex új feltételezett terápiás célpontja. J Exp Med. 2001;194(7):873–882. doi:10.1084/jem.194.7.873

144. Carrieri PB, Provitera V, De Rosa T, Tartaglia G, Gorga F, Perrella O. A cerebrospinalis folyadék és a szérum citokinek profilja relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél: összefüggés a klinikai aktivitással. Immunopharmacol Immunotoxicol. 1998;20(3):373–382. doi:10.3109/08923979809034820

145. Perrella O, Carrieri PB, De Mercato R, Buscaino GA. Az aktivált T-limfociták és a T-sejt receptor gamma/delta+ markerei sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél. Eur Neurol. 1993;33(2):152-155. doi:10.1159/000116923

146. Aharoni R, Eilam R, Schottlender N, et al. Glatiramer acetate increases T- and B -regulatory cells and decreases granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) in an animal model of multiple sclerosis. J Neuroimmunol. 2020;345:577281. doi:10.1016/j.jneuroim.2020.577281

147. Ananthakrishnan AN. Az IBD epidemiológiája és kockázati tényezői. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2015;12(4):205–217. doi:10.1038/nrgastro.2015.34

148. Marks DJ, Rahman FZ, Sewell GW, Segal AW. Crohn-betegség: immunhiányos állapot. Clin Rev Allergy Immunol. 2010;38(1):20–31. doi:10.1007/s12016-009-8133-2

149. Griseri T, McKenzie BS, Schiering C, Powrie F. Diszregulált hematopoetikus ős- és progenitor sejtek aktivitása elősegíti az interleukin-23 által vezérelt krónikus bélgyulladást. Immunity. 2012;37(6):1116–1129. doi:10.1016/j.immuni.2012.08.025

150. Griseri T, Arnold IC, Pearson C, et al. Granulocyte macrophage colony-stimulating factor-activated eosinophils promote interleukin-23 driven chronic colitis. Immunity. 2015;43(1):187–199. doi:10.1016/j.immuni.2015.07.008

151. Xu Y, Hunt NH, Bao S. A granulocita makrofág-kolónia-stimuláló faktor szerepe az akut bélgyulladásban. Cell Res. 2008;18(12):1220-1229. doi:10.1038/cr.2008.310

152. Dabritz J. Granulocita makrofág kolónia-stimuláló faktor és a bélrendszeri veleszületett immunsejtek homeosztázisa Crohn-betegségben. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2014;306(6):G455-465. doi:10.1152/ajpgi.00409.2013

153. Bernasconi E, Favre L, Maillard MH, et al. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor elicits bone marrow-derived cells that promote efficient colonic mucosal healing. Inflamm Bowel Dis. 2010;16(3):428-441. doi:10.1002/ibd.21072

154. Dieckgraefe BK, Korzenik JR. Az aktív Crohn-betegség kezelése rekombináns humán granulocita-macrofág kolóniastimuláló faktorral. Lancet. 2002;360(9344):1478–1480. doi:10.1016/S0140-6736(02)11437-1

155. Gathungu G, Zhang Y, Tian X, et al. Impaired granulocyte-macrophage colony-stimulating factor bioactivity accelerates surgical recurrence in ileal Crohn’s disease. World J Gastroenterol. 2018;24(5):623–630. doi:10.3748/wjg.v24.i5.623

156. Denson LA, Jurickova I, Karns R, et al. A neutrofil granulocita-macrofág kolónia-stimuláló faktor jelátviteléhez kapcsolódó genetikai és transzkriptomikai variáció a gyermekkori Crohn-betegségben. Inflamm Bowel Dis. 2019;25(3):547-560. doi:10.1093/ibd/izy265

157. Atzeni F, Gerardi MC, Barilaro G, Masala IF, Benucci M, Sarzi-Puttini P. Interstitialis tüdőbetegség szisztémás autoimmun reumás betegségekben: átfogó áttekintés. Expert Rev Clin Immunol. 2018;14(1):69–82. doi:10.1080/1744666X.2018.1411190

158. Sakaguchi N, Takahashi T, Hata H, et al. A ZAP-70 gén mutációja miatt megváltozott timsó T-sejt szelekció autoimmun artritiszt okoz egerekben. Nature. 2003;426(6965):454–460. doi:10.1038/nature02119

159. Guerard S, Boieri M, Hultqvist M, Holmdahl R, Wing K. The SKG mutation in ZAP-70 also confers arthritis susceptibility in C57 black mouse strains. Scand J Immunol. 2016;84(1):3-11. doi:10.1111/sji.12438

160. doi:10.1111/sji.12438

160. Benham H, Rehaume LM, Hasnain SZ, et al. Interleukin-23 mediálja a mikrobiális béta-1,3-glükánra adott bélválaszt és a spondyloarthritis patológiájának kialakulását SKG egerekben. Arthritis Rheumatol. 2014;66(7):1755-1767. doi:10.1002/art.38638

161. Kwon OC, Lee EJ, Chang EJ, et al. IL-17A(+)GM-CSF(+) neutrofilek a fő infiltráló sejtek az intersticiális tüdőbetegségben egy autoimmun arthritis modellben. Front Immunol. 2018;9:1544. doi:10.3389/fimmu.2018.01544

162. Shiomi A, Usui T, Ishikawa Y, Shimizu M, Murakami K, Mimori T. A GM-CSF, de nem az IL-17 kritikus a súlyos interstitiális tüdőbetegség kialakulásában SKG egerekben. J Immunol. 2014;193(2):849–859. doi:10.4049/jimmunol.1303255

163. Chen YT, Hsu H, Lin CC, et al. A gyulladásos makrofágok CCL17-expresszáló fenotípusra váltanak és elősegítik a peritoneális fibrózist. J Pathol. 2020;250(1):55-66. doi:10.1002/path.5350

164. Son BK, Sawaki D, Tomida S, et al. Granulocyte macrophage colony-stimulating factor is required for aortic dissection/intramural haematoma. Nat Commun. 2015;6(1):6994. doi:10.1038/ncomms7994

165. Ye P, Chen W, Wu J, et al. A GM-CSF hozzájárul a SMAD3 hiányából eredő aorta aneurizmákhoz. J Clin Invest. 2013;123(5):2317-2331. doi:10.1172/JCI67356

166. Nouri-Aria KT, Masuyama K, Jacobson MR, et al. Granulocyte/macrophage-colony stimulating factor in allergen-induced rhinitis: cellular localization, relation to tissue eosinophilia and influence of topical corticosteroid. Int Arch Allergy Immunol. 1998;117(4):248-254. doi:10.1159/000024019

167. Cates EC, Fattouh R, Wattie J, et al. Egerek intranazális háziporatka-expozíciója GM-CSF által közvetített mechanizmuson keresztül allergiás légúti gyulladást vált ki. J Immunol. 2004;173(10):6384–6392. doi:10.4049/jimmunol.173.10.6384

168. Yamashita N, Tashimo H, Ishida H, et al. Attenuation of airway hyperresponsiveness in a murine asthma model by neutralization of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF). Cell Immunol. 2002;219(2):92–97. doi:10.1016/S0008-8749(02)00565-8

169. Ait Yahia S, Azzaoui I, Everaere L, et al. A dendritikus sejtek CCL17 termelése szükséges az allergiás asztma NOD1-mediált súlyosbodásához. Am J Respir Crit Care Med. 2014;189(8):899–908. doi:10.1164/rccm.201310-1827OC

170. Perros F, Hoogsteden HC, Coyle AJ, Lambrecht BN, Hammad H. A CCR4 blokkolása az asztma humanizált modelljében kritikus szerepet mutat a DC-eredetű CCL17 és CCL22 számára a Th2 sejtek vonzásában és a légúti gyulladás kiváltásában. Allergy. 2009;64(7):995–1002. doi:10.1111/j.1398-9995.2009.02095.x

171. Yuan L, Zhang X, Yang M, et al. Airway epithelial integrin beta4 suppresses allergic inflammation by decreasing CCL17 production. Clin Sci (Lond). 2020;134(13):1735–1749. doi:10.1042/CS20191188

172. Chen YL, Chiang BL. A TSLP shRNS-sel történő célzott kezelése enyhíti a légúti gyulladást és csökkenti az epiteliális CCL17-et az asztma egérmodelljében. Mol Ther Nucleic Acids. 2016;5:e316. doi:10.1038/mtna.2016.29

173. Hotamisligil GS. Gyulladás, metaflammáció és immunmetabolikus rendellenességek. Nature. 2017;542(7640):177–185. doi:10.1038/nature21363

174. Hotamisligil GS. Gyulladás és anyagcserezavarok. Nature. 2006;444(7121):860–867. doi:10.1038/nature05485

175. Xu H, Barnes GT, Yang Q, et al. A zsírban lévő krónikus gyulladás döntő szerepet játszik az elhízással összefüggő inzulinrezisztencia kialakulásában. J Clin Invest. 2003;112(12):1821–1830. doi:10.1172/JCI200319451

176. Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL, Ferrante AW Jr. Az elhízás makrofág felhalmozódással jár a zsírszövetben. J Clin Invest. 2003;112(12):1796–1808. doi:10.1172/JCI200319246

177. Lumeng CN, Bodzin JL, Saltiel AR. Az elhízás fenotípusos váltást indukál a zsírszöveti makrofág polarizációban. J Clin Invest. 2007;117(1):175-184. doi:10.1172/JCI29881

178. Boi SK, Buchta CM, Pearson NA, et al. Obesity alters immune and metabolic profiles: new insight from obese-resistant mice on high-fat diet. Obesity (Silver Spring). 2016;24(10):2140–2149. doi:10.1002/oby.21620

179. Shaw OM, Pool B, Dalbeth N, Harper JL. A diéta által kiváltott elhízás hatása a nem-adipóz rezidens makrofágok gyulladásos fenotípusára a köszvény in vivo modelljében. Rheumatology (Oxford). 2014;53(10):1901–1905. doi:10.1093/rheumatology/keu174

180. Kim DH, Sandoval D, Reed JA, et al. A GM-CSF szerepe a zsírszöveti gyulladásban. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008;295(5):E1038–1046. doi:10.1152/ajpendo.00061.2008

181. Plubell DL, Fenton AM, Wilmarth PA, et al. GM-CSF által vezérelt myeloid sejtek a zsírszövetben a 2-aminoadipát képződésén keresztül összekapcsolják a súlygyarapodást és az inzulinrezisztenciát. Sci Rep. 2018;8(1):11485. doi:10.1038/s41598-018-29250-8

182. Pamir N, Liu NC, Irwin A, et al. Granulocyta / makrofág kolónia-stimuláló faktor-függő dendritikus sejtek visszafogják a sovány zsírszövet terjeszkedését. J Biol Chem. 2015;290(23):14656–14667. doi:10.1074/jbc.M115.645820

183. Quail DF, Olson OC, Bhardwaj P, et al. Az elhízás megváltoztatja a tüdő myeloid sejttájképét, hogy az IL5 és a GM-CSF révén fokozza az emlőrák metasztázisát. Nat Cell Biol. 2017;19(8):974-987. doi:10.1038/ncb3578

184. Siddiqi HK, Mehra MR. COVID-19 betegség natív és immunszupprimált állapotban: klinikai-terápiás stádiumbeosztási javaslat. J Heart Lung Transplant. 2020;39(5):405–407. doi:10.1016/j.healun.2020.03.012

185. Moore JB, June CH. Citokinfelszabadulási szindróma súlyos COVID-19-ben. Science. 2020;368(6490):473–474. doi:10.1126/science.abb8925

186. Mehta P, McAuley DF, Brown M, et al. COVID-19: fontolja meg a citokinvihar szindrómákat és az immunszupressziót. Lancet. 2020;395(10229):1033–1034. doi:10.1016/S0140-6736(20)30628-0

187. Liao M, Liu Y, Yuan J, et al. Single-cell landscape of bronchoalveolar immune cells in patients with COVID-19. Nat Med. 2020;26(6):842–844. doi:10.1038/s41591-020-0901-9

188. Giamarellos-Bourboulis EJ, Netea MG, Rovina N, et al. Komplex immunrendszeri diszreguláció súlyos légzési elégtelenségben szenvedő COVID-19 betegeknél. Cell Host Microbe. 2020;27(6):992–1000e1003. doi:10.1016/j.chom.2020.04.009

189. Barnes BJ, Adrover JM, Baxter-Stoltzfus A, et al. Targeting potential drivers of COVID-19: neutrophil extracellular traps. J Exp Med. 2020;217(6):6. doi:10.1084/jem.20200652

190. Tanaka T, Narazaki M, Kishimoto T. Az IL-6 blokkolásának immunterápiás következményei a citokinviharra. Immunoterápia. 2016;8(8):959–970. doi:10.2217/imt-2016-0020

191. Sinha P, Matthay MA, Calfee CS. A “citokinvihar” releváns a COVID-19 szempontjából? JAMA Intern Med. 2020;180(9):1152. doi:10.1001/jamainternmed.2020.3313

192. Del Valle DM, Kim-Schulze S, Huang HH, et al. An inflammatory cytokine signature predicts COVID-19 severity and survival. Nat Med. 2020;26(10):1636–1643. doi:10.1038/s41591-020-1051-9

193. Zhou Y, Fu B, Zheng X, et al. Patogén T-sejtek és gyulladásos monociták gyulladásos viharokat gerjesztenek súlyos COVID-19 betegeknél. Natl Sci Rev. 2020;7(6):998-1002. doi:10.1093/nsr/nwaa041

194. Sterner RM, Sakemura R, Cox MJ, et al. A GM-CSF gátlása csökkenti a citokin felszabadulási szindrómát és a neuroinflammációt, de fokozza a CAR-T sejtek működését xenotranszplantátumokban. Blood. 2019;133(7):697–709. doi:10.1182/blood-2018-10-881722

195. Tugues S, Amorim A, Spath S, et al. Graft-versus-host disease, but not graft-versus-leukemia immunity, is mediated by GM-CSF-licensed myeloid cells. Sci Transl Med. 2018;10(469):469. doi:10.1126/scitranslmed.aat8410

196. Puljic R, Benediktus E, Plater-Zyberk C, et al. Lipopoliszacharid által kiváltott tüdőgyulladást gátolja a GM-CSF semlegesítése. Eur J Pharmacol. 2007;557(2–3):230–235. doi:10.1016/j.ejphar.2006.11.023

197. De Alessandris S, Ferguson GJ, Dodd AJ, et al. Neutrofil GM-CSF receptor dinamika akut tüdősérülésben. J Leukoc Biol. 2019;105(6):1183-1194. doi:10.1002/JLB.3MA0918-347R

198. Bozinovski S, Jones JE, Vlahos R, Hamilton JA, Anderson GP. A granulocita/makrofág-kolónia-stimuláló faktor (GM-CSF) szabályozza a tüdő veleszületett immunitását a lipopoliszachariddal szemben az NFkappa B és az AP-1 Akt/Erk aktiválásán keresztül in vivo. J Biol Chem. 2002;277(45):42808–42814. doi:10.1074/jbc.M207840200

199. Lang FM, Lee KM-C, Teijaro JR, Becher B, Hamilton JA. GM-CSF-alapú kezelések a COVID-19-ben: ellentétes terápiás megközelítések összeegyeztetése. Nat Rev Immunol. 2020;20(8):507–514. doi:10.1038/s41577-020-0357-7

200. Bonaventura A, Vecchie A, Wang TS, et al. Targeting GM-CSF in COVID-19 pneumonia: rationale and strategies. Front Immunol. 2020;11:1625. doi:10.3389/fimmu.2020.01625

201. Behrens F, Tak PP, Ostergaard M, et al. MOR103, egy humán monoklonális antitest a granulocita-macrofág kolónia-stimuláló faktor ellen, mérsékelt reumatoid arthritisben szenvedő betegek kezelésében: egy Ib/IIa fázisú randomizált, kettős vak, placebokontrollos, dózis-skálázási vizsgálat eredményei. Ann Rheum Dis. 2015;74(6):1058–1064. doi:10.1136/annrheumdis-2013-204816

202. Schett GBC, Berkowitz M, Davy K, et al. A GM-CSF-ellenes antitest GSK3196165 fázis iia vizsgálata gyulladásos kézi osteoarthritisben szenvedő alanyokon. Arthritis Rheumatol. 2018;70.

203. Patnaik MM, Sallman DA, Mangaonkar AA, et al. A lenzilumab, egy rekombináns anti-humán GM-CSF antitest 1. fázisú vizsgálata krónikus myelomonocytás leukémiában. Blood. 2020;136(7):909–913. doi:10.1182/blood.2019004352

204. Molfino NA, Kuna P, Leff JA, et al. 2. fázisú, randomizált, placebo-kontrollált vizsgálat egy GM-CSF-ellenes antitest (KB003) hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére nem megfelelően kontrollált asztmás betegeknél. BMJ Open. 2016;6(1):e007709. doi:10.1136/bmjopen-2015-007709

205. Temesgen Z, Assi M, Vergidis P, et al. A GM-CSF-et semlegesítő lenzilumab első klinikai alkalmazása súlyos COVID-19 tüdőgyulladásban szenvedő betegeknél. medRxiv. 2020.

206. Tanaka S, Harada S, Hiramatsu N, Nakaya R, Kawamura M. Randomizált, kettős vak, placebokontrollált, I. fázisú vizsgálat a namilumab biztonságosságáról és farmakokinetikájáról egészséges japán és kaukázusi férfiaknál. Int J Clin Pharmacol Ther. 2018;56(11):507-517. doi:10.5414/CP203235

207. Huizinga TW, Batalov A, Stoilov R, et al. 1b fázisú randomizált, kettős vak vizsgálat a namilumab, egy anti-granulocita makrofág kolónia-stimuláló faktor monoklonális antitesttel enyhe és közepes fokú rheumatoid arthritisben. Arthritis Res Ther. 2017;19(1):53. doi:10.1186/s13075-017-1267-3

208. Taylor PC, Saurigny D, Vencovsky J, et al. A namilumab, a granulocita-macrofág kolóniastimuláló faktor (GM-CSF) ligand elleni humán monoklonális antitest hatékonysága és biztonságossága olyan rheumatoid arthritisben (RA) szenvedő betegeknél, akik vagy nem megfelelő választ adtak a háttérben alkalmazott metotrexát-terápiára, vagy nem megfelelő választ adtak vagy intoleranciát mutattak egy TNF-ellenes (tumor nekrózis faktor) biológiai terápiára: randomizált, kontrollált vizsgálat. Arthritis Res Ther. 2019;21(1):101.

209. Papp KA, Gooderham M, Jenkins R, et al. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) as a therapeutic target in psoriasis: randomizált, kontrollált vizsgálat namilumab, egy specifikus humán anti-GM-CSF monoklonális antitest alkalmazásával. Br J Dermatol. 2019;180(6):1352–1360. doi:10.1111/bjd.17195

210. Nair JR, Edwards SW, Moots RJ. Mavrilimumab, egy humán monoklonális GM-CSF receptor-alfa antitest a rheumatoid arthritis kezelésében: új terápiás megközelítés. Expert Opin Biol Ther. 2012;12(12):1661–1668. doi:10.1517/14712598.2012.732062

211. Weinblatt ME, McInnes IB, Kremer JM, et al. A mavrilimumab és a golimumab randomizált IIb fázisú vizsgálata rheumatoid arthritisben. Arthritis Rheumatol. 2018;70(1):49-59. doi:10.1002/art.40323

212. Burmester GR, McInnes IB, Kremer J, et al. A mavrilimumab, egy új GM-CSF receptor alfa monoklonális antitest randomizált IIb fázisú vizsgálata a rheumatoid arthritis kezelésében. Ann Rheum Dis. 2017;76(6):1020–1030. doi:10.1136/annrheumdis-2016-210624

213. De Luca G, Cavalli G, Campochiaro C, et al. GM-CSF-blokád mavrilimumabbal súlyos COVID-19 tüdőgyulladásban és szisztémás hiperinflammációban: egyközpontú, prospektív kohorszvizsgálat. Lancet Rheumatol. 2020;2(8):E465–E473. doi:10.1016/S2665-9913(20)30170-3

214. McInnes IB, Byers NL, Higgs RE, et al. A baricitinib, upadacitinib és tofacitinib által közvetített citokin jelátvitel szabályozásának összehasonlítása humán leukocita alpopulációkban. Arthritis Res Ther. 2019;21(1):183. doi:10.1186/s13075-019-1964-1