Gentamicin: adagolási rend és monitorozás

A gentamicin egy aminoglikozid antibiotikum, amelyet általában fertőzések kezelésére és sebészeti profilaxisra használnak. Szájon át történő beadásakor nem szívódik fel a bélből, ezért túlnyomórészt intramuszkuláris vagy intravénás injekcióval adják be. A gentamicin súlyos dózisfüggő mellékhatásokat okozhat, beleértve a nefrotoxicitást és a visszafordíthatatlan halláskárosodást, ezért fontos biztosítani, hogy a betegek a megfelelő adagot kapják és rendszeresen megfigyelés alatt álljanak.

Indikációk

Aminoglikozidok baktericid hatással rendelkeznek egyes Gram-pozitív és a legtöbb aerob és fakultatív anaerob Gram-negatív baktériumra. Hatásukat a fehérjeszintézis gátlásával fejtik ki. A baktériumsejtbe jutva a riboszóma 30S alegységéhez kötődnek, ami az mRNS félreolvasását okozza, ami a normális bakteriális fehérjeszintézis megszakítását eredményezi
. Mivel az aminoglikozidok felvétele a baktériumokba oxigénfüggő, ezért anaerobokkal szemben nem aktívak.

A gentamicint általában húgyúti fertőzések, szepszis, intraabdominális fertőzések, endokarditis, kismedencei gyulladásos betegségek és komplikált bőr-, csont- és lágyrészfertőzések kezelésére használják. Gyakran alkalmazzák súlyosabb Gram-negatív fertőzések esetén, vagy egy széles spektrumú béta-laktám antibiotikummal kombinálva, hogy a Gram-pozitív baktériumok elleni védelmet biztosítsák.

A Gram-negatív baktériumokat nehéz lehet kezelni sejtfaluk összetett jellege miatt. A sejtfal ellen aktív béta-laktám antibiotikumok (pl. piperacillin/tazobaktám) egyidejűleg is szedhetők, hogy megkönnyítsék az aminoglikozidok sejtbe való behatolását, növelve a hatékonyságot és az ellenálló képességet,

.

Az amino
glikozidok a terhesség második vagy harmadik trimeszterében történő alkalmazás esetén hallási vagy vestibularis idegkárosodást okozhatnak a csecsemőknél, ezért lehetőség szerint kerülni kell. Ha kezelésre van szükség, a gentamicin az előnyben részesített aminoglikozid, mert bár áthalad a placentán, nem hozták összefüggésbe fejlődési toxicitással
. Szoptató betegeknél is alkalmazható
.

A gentamicin ellenjavallt myasthenia gravisban szenvedő betegeknél, ahol a neuromuszkuláris átvitel károsodhat. Kerülendő továbbá olyan betegeknél, akik olyan gyógyszereket szednek, amelyek nefrotoxicitást (pl. ciklosporin, amfotericin B) és ototoxicitást (pl. furoszemid) okozhatnak.

Adagolás

A gentamicint általában lassú, két-három percen át tartó bolusinjekcióval vagy 30 percen át tartó intravénás infúzióval adják.

Többféle adagolási séma ar
e elérhető, amelyek mindegyike a beteg testsúlyának korrigált változatát használja az adagok kiszámításakor. Az ideális testsúlyt (IBW) kell használni minden nem elhízott betegnél, kivéve, ha a tényleges testsúly alacsonyabb; ezeknél a betegeknél a tényleges testsúlyt kell használni.

Az aminoglikozidok nem oszlanak el a zsírszövetben, mivel erősen hidrofilek. Ezért elhízott betegek esetében az adagolás kiszámításához az IBW helyett a korrigált testsúlyt (CBW) kell használni (lásd “Gentamicin testsúly számítások”).

A gentamicin és más aminoglikozidok a vesén keresztül ürülnek, ezért fontos, hogy a kezelés megkezdése előtt felmérjék a vesefunkciót. A toxicitás kockázatának csökkentése érdekében fontos, hogy pontos vesefunkciós értéket használjanak. Túlsúlyos betegek esetében a vesefunkció kiszámításakor az IBW-t kell használni.

A gentamicin baktériumölő hatása koncentrációfüggő, és a kezeléssel az átlagos gátló koncentráció
n (MIC) nyolc-tízszeresének megfelelő csúcskoncentrációt kell megcélozni.
Aminoglikozidok jelentős posztantibiotikus hatással is rendelkeznek, és már rövid expozíció után gátolják a baktériumok növekedését. Ez
az alacsony gyógyszerkoncentrációjú időszakokat jelenti a gyógyszer-toxicitás minimalizálására a hatékonyság csökkentése nélkül.

A fertőzések többségének kezelésére a hagyományos többszöri napi adagolással szemben kiterjesztett intervallumú kezelési sémák (pl. napi egyszeri adagolás) is alkalmazhatók, csökkentve a toxicitás lehetőségét. Ez nagymértékben felváltotta a napi többszöri adagolást, és magában foglalja az 5mg/kg-os adagolást, a Hartford nomogramot használva, valamint az egyénre szabott megközelítéseket.
A meghosszabbított intervallumú kezelési séma nem alkalmas terhes vagy endokarditiszes betegeknél, mivel nincs bizonyíték arra, hogy ezekben a betegekben ezt az adagolási sémát alkalmazzák. Ugyancsak kerülendő a kiterjesztett intervallumú adagolási séma olyan betegeknél, akiknek a teljes testfelületének több mint 20%-a égési sérült, vagy akiknél a kreatinin clearance kisebb, mint 20 ml/perc.

A többi aminoglikozid (pl. amikacin, streptomicin és tobramicin) hasonló módszerekkel adagolható, de más dózis-súly arányt alkalmaznak.

A napi többszörös adagolási séma
a gentamicin napi 3-5 mg/kg-os teljes d
adagját jelenti, három adagra osztva. Ezeket az adagokat intramuszkuláris vagy lassú intravénás injekcióval kell beadni legalább három perc alatt; infúziót nem szabad alkalmazni, mivel ez a csúcsszintet pontatlanabbá teheti. A leggyakrabban alkalmazott adag naponta háromszor 80 mg. Az adagolás előtti (trough) gentamicinszinteket a kezelés 24 órája után kell ellenőrizni (célérték <2mg/L), és a csúcsértékeket egy órával az adagolás után kell mérni (célérték 5-10mg/L). Egyes fertőzések, mint például a
Pseudomonas spp. nagyobb adagot igényelhetnek a magasabb csúcsszintek eléréséhez.

5mg/kg-os adagolás
a p
betegnek 5mg/kg intravénás gentamicin kezdeti adagját kell adni, kivéve, ha a kreatinin clearance <20ml/perc, amikor csökkentett adagot (pl. 2-3mg/kg) kell alkalmazni. A kiindulási kreatinin clearance-t minden betegnél ellenőrizni kell (lásd “Monitoring követelmények”). A gentamicin alacsonyabb dózisainak alkalmazása vesekárosodásban szenvedő betegeknél a toxicitás csökkentése érdekében nincs hatással a kezelés hatékonyságára
.

Az adagolás gyakorisága és a következő adag időzítése a beteg vesefunkciójától függ. Ha a beteg kreatinin-clearance >60 ml/perc, az adagokat 24 óránként kell adni. Ez a 40-59ml/min kreatinin-clearance esetén 36 óránként, 20-39ml/min clearance esetén pedig 48 óránként meghosszabbodik. A <20ml/min kreatinin-clearance-szintű betegeknél 48 óránként kell gentamicinszintet mérni, és a következő adagot akkor kapják meg, amikor a szint <1 mg/l-re csökken.

Az adagolás előtti (trough) gentamicinszintet a következő adag esedékessége előtt négy órával kell mérni. A toxicitás minimalizálása érdekében a következő adag beadása előtt <1mg/L-es dózis előtti szintekre van szükség. Ha az átfolyószint 1 mg/l felett van, az adagot el kell hagyni, amíg a szint 1 mg/l alá nem csökken. A csúcsszintek mérése általában nem szükséges az 5
mg/kg-os adagolás során.

A Hartford
nomogrammos sémák egy amerikai vizsgálat eredményein alapulnak, ahol a betegek 7mg/kg gentamicint kaptak, és a következő adagot a becsült kreatinin clearance alapján kapták. A jelentések szerint mindössze 27 betegnél (1,2%) alakult ki nefrotoxicitás és három betegnél ototoxicitás
. Nem alkalmazható <20 ml/perc kreatinin-clearance-értékkel rendelkező betegeknél.

A gentamicin első adagját 7 mg/kg-ban kell beadni, és a gentamicinszintet 6-14 órával az első adag után kell mérni. Ezt a szintet össze kell hasonlítani a Hartford nomogrammal (lásd “Hartford gentamicin nomogram”) a megfelelő adagolási intervallum meghatározásához. Ha például kilenc óra elteltével a beteg szérum gentamicinszintje 4 mg/l, akkor 24 óránként kell adagot kapnia; ha a szérumkoncentráció 8 mg/l, akkor 36 óránként kell adagolni.

Ha a gentamicin koncentrációja a 48 órás vonal fölé esik, a Hartford nomogram nem biztos, hogy megfelelő adagolási séma, és egyéni farmakokinetikai adagolást kell alkalmazni. Ha a gentamicint ettől függetlenül folytatni kell, a következő adagot nem szabad beadni, amíg a gentamicin vérszintje <
2mg/L.

Ha a vesefunkció állandó marad, a gentamicinszintet hetente kétszer ellenőrizni kell, és az adagokat ennek megfelelően kell módosítani.

Szinergiás kezelések (pl., béta-laktám antibiotikumokkal endokarditisz esetén), 1mg/kg intravénás gentamicin nyolcóránként történő beadásával jár. Az adagolás előtti (trough) gentamicinszintet 24 óra elteltével, majd hetente kétszer ellenőrizni kell (cél <1mg/L). A beadás után egy órával mért csúcs gentamicinszintek is mérhetők (cél 3-5mg/L).

A beteg farmakokinetikáján alapuló, egyénre szabott adagolás is alkalmazható. Ez azt jelenti, hogy a kezelés a beteghez igazodik, biztosítva a pontos adagolást, a jobb hatékonyságot és a toxicitás lehetőségének csökkentését. Hasznos a veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében is. Ez a megközelítés azonban összetett, és a 24 órás szolgálat részeként a klinikai gyógyszerészek csoportjának széles körű közreműködését igényli, továbbá az adatok helyes értelmezésének biztosítása érdekében pontosan fel kell jegyezni az adagok beadásának időpontját és a rendszeres szintmérést.

Mellékhatások és megfigyelés

Minden betegnél s
vesefunkciós vizsgálatot kell végezni a gentamicin kezdete előtt, és a vesefunkciót rendszeresen értékelni kell (lásd “Megfigyelési követelmények”). A koraszülött csecsemőknek és újszülötteknek a vese éretlensége miatt kiterjedt megfigyelésre van szükségük, ha gentamicint írnak fel nekik. Ha a kezelés során a vesefunkció csökken, az aminoglikozid adagját ennek megfelelően kell módosítani.

A folyadékháztartást szorosan figyelemmel kell kísérni, és a kezelés megkezdése előtt a dehidrációt korrigálni kell. A vérszérumszintet gyakran kell mérni, különösen vesekárosodásban szenvedő és idős betegeknél. Ezeket nem szabad a gyógyszer beadására használt vonalból venni.

A gentamicin fő mellékhatásai dózisfüggőek. Káros mellékhatások az ototoxicitás, amely irreverzibilis, és a nefroptoxicitás. A betegeket tanácsokkal kell ellátni, hogy haladéktalanul jelentsék a mellékhatásokat, mint például a szédülés, hányinger és halláscsökkenés.

A mellékhatások és a toxicitás szorosan összefügg a kezelés hosszabb időtartamával. Amennyiben lehetséges, az aminoglikozidokkal történő kezelésnek korlátozottnak kell lennie, és nem szabad meghaladnia a hét napot. A Public Health England “start smart then focus” irányelvei azt javasolják, hogy a kezelés megkezdése után 48-72 órával vizsgálják felül az antibiotikumokat, majd ha a kezelést folytatni kell, dokumentálni kell egy újabb felülvizsgálatot vagy a kezelés leállításának időpontját
. A brit
ish National Formulary azt ajánlja, hogy a kezelés időtartama ne haladja meg a hét napot.