Gazyva

Mellékhatások

A következő klinikailag jelentős mellékhatásokat a címkén máshol ismertetik:

• Hepatitis B vírus reaktiválódása
• Progresszív multifokális leukoencefalopátia
• Infúziós…kapcsolódó reakciók
• Túlérzékenységi reakciók, beleértve a szérumbetegséget
• Tumor lízis szindróma
• Infekciók
• Neutropénia
• Trombocitopénia

Klinikai vizsgálatokkal kapcsolatos tapasztalatok

Mert a klinikai vizsgálatokat igen eltérő körülmények között végzik, egy gyógyszer klinikai vizsgálataiban megfigyelt mellékhatások aránya nem hasonlítható össze közvetlenül egy másik gyógyszer klinikai vizsgálataiban megfigyelt arányokkal, és nem feltétlenül tükrözi a gyakorlatban megfigyelt arányokat.

Krónikus limfocitás leukémia

Az alábbi adatok a CLL11 vizsgálatban részt vevő 773, korábban nem kezelt, CLL-ben szenvedő beteg biztonságossági populációján alapulnak. A betegeket önmagában klórambucillal, a GAZYVA-t klórambucillal kombinálva vagy rituximab készítményt klórambucillal kombinálva kezelték. Az 1. fázisban a GAZYVA-t klórambucil-lal kombinálva és a klórambucilt önmagában, a 2. fázisban pedig a GAZYVA-t klórambucil-lal kombinálva és a rituximabkészítményt klórambucil-lal kombinálva hasonlították össze. A 2. szakaszból származó mellékhatások és laboratóriumi eltérések arányát az alábbiakban mutatjuk be, és ezek összhangban vannak az 1. szakaszban mért arányokkal. A 2. fázisban megfigyelt mellékhatások mellett az 1. fázisban a hátfájás (5% vs. 2%), a vérszegénység (12% vs. 10%) és a köhögés (10% vs. 7%) nagyobb gyakorisággal fordult elő az obinutuzumabbal kezelt betegeknél. A 3-4. fokozatú hátfájás (< 1% vs. 0%), a köhögés (0% vs. < 1%) és a vérszegénység (5% vs. 4%) előfordulása hasonló volt mindkét kezelési ágban. Ami a laboratóriumi eltéréseket illeti, az 1. szakaszban a hiperkalémia (33% vs. 18%), a kreatinin emelkedése (30% vs. 20%) és az alkalikus foszfatáz emelkedése (18% vs. 11%) nagyobb gyakorisággal fordult elő az obinutuzumabbal kezelt betegeknél, a 3-4. fokozatú eltérések hasonló gyakoriságával a két kar között.

A betegek az első ciklusban három 1000 mg-os GAZYVA-adagot kaptak, majd további 5 cikluson keresztül 28 naponként egyszeri 1000 mg-os adagot klorambucillal kombinálva (összesen 6, egyenként 28 napos ciklus). Az utolsó 140 felvett betegnél a GAZYVA első adagját az 1. nap (100 mg) és a 2. nap (900 mg) között osztották fel. Összesen a betegek 81%-a részesült a GAZYVA-alapú terápia mind a 6 (egyenként 28 napos) ciklusában.

A GAZYVA-t tartalmazó karban a betegek ≥ 10%-ánál jelentkező mellékhatások infúzióval kapcsolatos reakciók, neutropenia, trombocitopénia és hasmenés voltak. A leggyakoribb 3-4. fokozatú mellékhatások (előfordulási gyakoriság ≥ 10%) a GAZYVA-t tartalmazó karban a neutropenia, az infúzióval kapcsolatos reakciók és a trombocitopénia voltak.

4. táblázat :Mellékhatások (előfordulási gyakoriság ≥ 5% és ≥ 2%-kal nagyobb a GAZYVA karban) CLL-es betegeknél (2. stádium)

Szervrendszer Mellékhatások	GAZYVA + Chlorambucil n = 336		Rituximab készítmény + klórambucil n = 321
	Minden fokozat %	3-4. fokozat %	Minden fokozat %	3-4. fokozat %
Sérülés, Mérgezés és eljárási szövődmények
Infúziós…Reakció	66	20	38	4
Vér és nyirokrendszeri megbetegedések
Neutropénia	38	33	32	28
Thrombocitopénia	14	10	7	3
Gasztrointesztinális zavarok
Diarrhoea	10	2	8	< 1
Székrekedés	8	0	5	0
Általános rendellenességek és a beadás helyén fennálló állapotok
Pyrexia	9	< 1	7	< 1
Fertőzések és fertőzések
Nasopharyngitis	6	< 1	3	0
Húgyúti fertőzés	5	1	2	< 1
a “Vér és nyirokrendszeri rendellenességek” alatt jelentett mellékhatások a vizsgáló által klinikailag jelentősnek jelentetteket tükrözik.

5. táblázat : Post-Alapértelmezett laboratóriumi rendellenességek (előfordulása ≥ 10% és ≥ 2%-kal nagyobb a GAZYVA-karban) a CLL-es betegeknél (2. stádium)

Laboratóriumi rendellenességek	GAZYVA + Chlorambucil n = 336		Rituximab készítmény + Chlorambucil n = 321
	Minden fokozat %	3-4. fokozat %	Minden fokozat %	3. fokozat %	3. fokozat %	3. fokozat %	. 4 %
Hematológia
Leukopenia	84	35	62	16
Lymphopenia	80	39	50	16
Neutropénia	76	46	69	41
Thrombocytopenia	48	13	40	8
Vérszegénység	39	10	37	10
Kémia
Hipokalcémia	37	37	3	32	< 1
ALT emelkedett	28	2	21	1
AST emelkedett	27	2	21	< 1
Hyponatremia	26	7	18	2
Hypoalbuminémia	23	< 1	16	< 1
Hypokalémia	14	1	10	< 1

Nem-Hodgkin limfóma

GADOLIN

A GADOLIN vizsgálatban 407 relapszusos vagy refrakter NHL-ben szenvedő betegnél vizsgálták a biztonságosságot, köztük FL (81%), kis limfocitás limfóma és marginális zóna limfóma (olyan betegség, amelyre a GAZYVA nem javallott), akik nem reagáltak a rituximabkészítménnyel vagy rituximabkészítményt tartalmazó kezelésre, vagy a rituximabkészítményt tartalmazó kezelés után 6 hónapon belül progresszió lépett fel. A FL-ben szenvedő betegek populációjában a mellékhatások profilja megegyezett a teljes NHL-populációéval. A betegek vagy GAZYVA-t kaptak bendamusztinnal kombinálva (204 beteg), majd GAZYVA-monoterápiát a nem progresszív betegeknél, vagy csak bendamusztint (203 beteg).

A GAZYVA + bendamustin ágba randomizált betegek az első ciklusban heti háromszor 1000 mg GAZYVA-adagot kaptak, majd további 5 cikluson keresztül 28 naponta egyszeri 1000 mg-os adagot, mind a 6 ciklusban 90 mg/m² bendamustinnal kombinálva, intravénásan az 1. és 2. napon. Azok a betegek, akiknél a kombináció hatására nem következett be progresszió, kéthavonta egyszeri 1000 mg-os GAZYVA-monoterápiát kaptak a progresszió kialakulásáig vagy legfeljebb két évig. A kontrollkarban 120 mg/m² bendamusztint kaptak minden ciklus 1. és 2. napján 6 cikluson keresztül, a ciklus hossza 28 nap volt. A GAZYVA-karban a betegek 78%-a kapott 6 ciklus bendamusztint, és 82%-uk kapta meg a teljes 6 ciklus GAZYVA-t. A 158 beteg közül, akik megkezdték a GAZYVA-monoterápiát, 72 (46%) kapta meg az összes tervezett adagot. A kontrollkarban a betegek 72%-a kapott 6 ciklus bendamusztint.

Súlyos mellékhatások a GAZYVA-kar 45%-ában és a csak bendamusztint tartalmazó kar 37%-ában fordultak elő. Halálos mellékhatások a kezelést követő 90 napon belül 3,4%-ban, illetve 2,5%-ban fordultak elő. A kezelés és a követés során együttesen a GAZYVA-t kapók 10%-ánál és a csak bendamusztint kapók 7,4%-ánál fordultak elő halálos kimenetelű mellékhatások, amelyek vezető okai a fertőzések és a második elsődleges rosszindulatú daganatok voltak.

Nemkívánatos reakciók miatti dózismódosítás a GAZYVA-kar 50%-ánál és a kontrollkar 42%-ánál fordult elő, és bármely vizsgálati gyógyszer mellékhatások miatti abbahagyása 20%-nál, illetve 17%-nál fordult elő.

A 6. táblázat a GADOLIN-ban előforduló kiválasztott mellékhatásokat mutatja be. A leggyakoribb mellékhatások (előfordulási gyakoriság ≥ 20%) a GAZYVA-t kapóknál az infúzióval kapcsolatos reakciók, a fáradtság, a neutropenia, a köhögés, a felső légúti fertőzések és a mozgásszervi fájdalom voltak.

6. táblázat : Mellékhatások (előfordulási gyakoriság ≥ 10% és ≥ 2%-kal nagyobb a GAZYVA-karban) visszaesett vagy refrakter NHL-ben szenvedő betegeknél (GADOLIN)

.

Testrendszer Mellékhatásoka,b	GAZYVA + Bendamustin, majd GAZYVA monoterápia n = 204		Bendamustin n = 203
	Minden fokozat %	3-5. fokozat %	Minden fokozat %	3-5. fokozat %
Procedurális szövődmények
Infúzió-
Infúziós…Kapcsolódó reakcióc	67	11	63	5
Általános zavarok
Fáradtság	40	3	36	3
Pyrexia	19	1	15	1
Vér és nyirokkeringés. Rendellenességek
Neutropenia	37	35 d	29	27
Fertőzések és fertőzések
Felső légúti fertőzés	36	3	23	1
Légúti fertőzés, Nem meghatározott	14	1	8	0
Húgyúti fertőzés	13	3	7	0
Légúti, Mellkasi és mellkasi betegségek
Köhögés	31	<1	21	0
Muszkulo-váz és kötőszövet Mozgásszervi betegségek
Mozgásszervi fájdalom	28	1	20	0
Arthralgia	12	<1	<1	5	0
Bőr- és bőr alatti szöveti betegségek
kiütés	17	<1	14	<1
Pruritus	11	0	6	0
a Tartalmazza a vizsgálati kezelés és a követés során jelentett mellékhatásokat-nyomon követés során. b Tartalmazza a csoportosított kifejezéseket. c Ahol nincs feltüntetve, az “infúzióval kapcsolatos reakció” definíciójának megfelelő egyedi események nem szerepelnek a fenti 6. táblázatban, mivel azokat az “Infúzióval kapcsolatos reakció” csoportosított kifejezés tartalmazza. d Tartalmaz 1 halálos kimenetelű eseményt.

Infúzióval kapcsolatos reakciónak minősül minden olyan kapcsolódó mellékhatás, amely az infúzió alatt vagy 24 órán belül történt.

A fáradtság magában foglalja a fáradtságot, letargiát, aszténiát.

A pyrexia magában foglalja a pyrexiát, hyperthermiát, testhőmérséklet emelkedést.

A köhögés magában foglalja a köhögést, produktív köhögést, felső légúti köhögési szindrómát.

A neutropenia magában foglalja a neutropeniát, agranulocitózist, granulocitopeniát, neutrofil szám csökkenését.

A felső légúti fertőzés magában foglalja a felső légúti pangást, a felső légúti gyulladást, a felső légúti gombás fertőzést, a rhinovírusfertőzést és minden olyan kifejezést, amely tartalmazza: felső légúti fertőzés, laryngitis, nasopharyngitis, pharyngitis, rhinitis, tonsillitis és sinusitis, a sinobronchitis kivételével.

A légúti fertőzés nem meghatározott tartalmazza a légúti fertőzést, a légúti vírusfertőzést, az influenzát, az influenzaszerű betegséget, a sinobronchitist, a légúti szincíciális vírusfertőzést.

A húgyúti fertőzés tartalmazza az összes olyan kifejezést, amely tartalmazza: húgyúti fertőzés, cystitis, pyelonephritis.

A mozgásszervi fájdalom magában foglalja a nem szív eredetű mellkasi fájdalmat, csontfájdalmat, gerincfájdalmat, myalgiát, hátfájdalmat, nyakfájdalmat, mozgásszervi diszkomfortérzést, végtagfájdalmat és minden olyan kifejezést, amely tartalmazza: mozgásszervi fájdalom.

A kiütés magában foglalja a gyógyszeres bőrkiütést, a bőrreakciót, minden “kiütést” tartalmazó kifejezést, a csalánkiütést és a “bőrgyulladást” tartalmazó kiválasztott kifejezéseket.

A viszketés magában foglalja a viszketést, a generalizált viszketést.

Az egyéb klinikailag releváns mellékhatások (előfordulási gyakoriság < 10% és ≥ 2%-kal nagyobb a GAZYVA-karban) a következők voltak:

Vér- és nyirokrendszeri rendellenességek: lázas neutropenia (6%)

• Fertőzés: (7%)

A GAZYVA monoterápia során (158 beteg) a betegek ≥ 10%-ánál jelentkező mellékhatások közé tartoztak felső és alsó légúti fertőzések, köhögés, neutropenia, mozgásszervi fájdalom, fáradtság, hasmenés, kiütés és húgyúti fertőzés.

A 7. táblázat a GADOLIN vizsgálatban tapasztalt válogatott új vagy rosszabbodó laboratóriumi eltéréseket mutatja be.

7. táblázat : Új vagy súlyosbodó laboratóriumi eltérések (előfordulási gyakoriság ≥ 10% és ≥ 2%-kal nagyobb a GAZYVA Arma-ban) visszaesett vagy refrakter NHL-ben szenvedő betegeknél (GADOLIN)

.

.

Laboratóriumi rendellenességek	GAZYVA + Bendamustin, majd GAZYVA monoterápia n = 204		Bendamustin n = 203
	Minden fokozatban %	3-4. fokozat %	Minden fokozat %	3-4. fokozat %
Hematológia
Lymphopenia	97	92	96	84
Leukopénia	84	47	87	34
Neutropenia	76	53	75	42
Kémia
Hypofoszfatémia	41	8	38	7
Hypokalcémia	39	3	24	1
ALT/SGPT emelkedett	36	2	31	3
Alkalin foszfatáz emelkedett	27	0	23	0
Hyperbilirubinémia	21	2	17	2
Hyperkalaemia	20	3	18	0
a Két százalékos különbség bármelyik…fokozatú vagy 3-4. fokozatú laboratóriumi eltérések között.

A GAZYVA monoterápiás fázisban az új vagy súlyosbodó 3. vagy 4. fokozatú eltérések közé tartozott a betegek 25%-ánál a neutropenia (4. fokozat, 10%) és 23%-ánál a limfopénia (4. fokozat, 5%).

GALLIUM

Egy randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálatban (GALLIUM) a GAZYVA biztonságosságát értékelték a rituximab készítményhez képest 1385, korábban kezeletlen follikuláris limfómában (86%) vagy marginális zónás limfómában (14%) szenvedő betegnél. A betegek kemoterápiát (bendamusztin, CHOP vagy CVP) kaptak GAZYVA-val (691 beteg) vagy rituximabkészítménnyel (694 beteg) kombinálva, majd a reagáló betegeknél GAZYVA vagy rituximabkészítmény monoterápiát kaptak kéthavonta a betegség progressziójáig vagy legfeljebb két évig. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek abszolút neutrofil száma (ANC) < 1500 / μl, vérlemezkeszáma < 75 000 / μl, CLcr < 40 ml/perc, és – hacsak nem a limfómának tulajdonítható – májtranszaminázai > 2,5 x a normálérték felső határa.

A medián életkor 60 év volt (tartomány: 23-88), 47% volt férfi, 82% fehér bőrű, és 97%-uk ECOG teljesítmény-státusa 0 vagy 1 volt. A kemoterápia 59%-ban bendamusztin, 31%-ban CHOP és a betegek 10%-ában CVP volt. A kombinációs terápiát követően a GAZYVA-karban 624 beteg (90%), a rituximabkészítmény-karban 612 beteg (88%) kapott monoterápiát.

Súlyos mellékhatások a GAZYVA-karban a betegek 50%-ánál, a rituximabkészítmény-karban a betegek 43%-ánál fordultak elő. Halálos mellékhatásokról a kezelés során a GAZYVA-karban 3%-ban, a rituximabkészítmény-karban 2%-ban számoltak be, a GAZYVA-karban leggyakrabban fertőzések miatt. A kezelés és a követés során együttesen a GAZYVA-karban 5%-ban, a rituximabkészítmény-karban 4%-ban jelentettek halálos kimenetelű mellékhatásokat, amelyek között a fertőzések és a második rosszindulatú daganatok voltak a vezető okok. A GAZYVA-karban a betegek 2%-ánál fordult elő halálos kimenetelű fertőzés, míg a rituximabkészítmény-karban < 1%-nál.

A kombinált kezelés során a betegek 93%-a a GAZYVA-karban, 92%-a pedig a rituximabkészítmény-karban részesült minden kezelési ciklusban. A GAZYVA-val vagy rituximabkészítménnyel monoterápiát kezdő válaszoló betegek 76%-a, illetve 73%-a fejezte be a teljes kúrát. A GAZYVA-karban 74%-ban, a rituximabkészítmény-karban 63%-ban fordult elő dózismódosítás mellékhatások miatt a vizsgálat során, és 18%-ban, illetve 15%-ban fordult elő a vizsgálat bármelyik gyógyszerének mellékhatások miatti abbahagyása.

A kezelés és a követés során a GAZYVA-karban legalább 2%-kal gyakrabban megfigyelt mellékhatások (előfordulási gyakoriság ≥ 20%) közé tartoztak az infúzióval kapcsolatos reakciók, a neutropenia, a felső légúti fertőzések, a székrekedés és a hasmenés (8. táblázat). A GAZYVA-karban gyakrabban megfigyelt 3-5. fokozatú mellékhatások (előfordulási gyakoriság ≥ 5%) a neutropenia, az infúzióval kapcsolatos reakciók, a lázas neutropenia és a trombocitopénia voltak.

8. táblázat : Mellékhatások (előfordulási gyakoriság ≥ 10% és ≥ 2%-kal nagyobb a GAZYVA-karban) korábban kezeletlen NHL-ben szenvedő betegeknél (GALLIUM)

Testrendszer Mellékhatásoka,b	GAZYVA + kemoterápia, majd GAZYVA monoterápia n = 691			Rituximab készítmény + kemoterápia, majd rituximab készítmény. monoterápia n = 694
	Minden fokozat %	3-5 fokozat %		Minden fokozat %	3-5 fokozat %
Sérülés, Mérgezés és eljárási szövődmények
Infúziós…Kapcsolódó reakció c	72	12		60	8
Vér- és nyirokrendszeri rendellenességek
Neutropenia d	53	49		47	41
Thrombocytopenia d	14	7		8	3
Infekciók. és fertőzések
Felső légúti fertőzés	50	3		43	1
Herpeszvírus fertőzés	18	3		14	1
Tüdőgyulladás	14	7		12	6
Légúti, Mellkasi és mellkasi betegségek
Köhögés	35	< 1		28	< 1
Gasztrointesztinális megbetegedések
Gasztrointesztinális Disorders
Constipation	32	< 1		29	< 1
Diarrhea	30	3		26	2
Idegrendszeri zavarok
Kopffájás	18	< 1		15	< 1
Mozgásszervi és kötőszöveti betegségek
Arthralgia	16	0		14	< 1
Pszichiátriai betegségek
Inszomnia	15	< 1		12	< 1
Aanyagcsere- és táplálkozási zavarok
csökkent étvágy	14	< 1	12		< 1
Bőr és bőr alatti szöveti rendellenességek
Pruritus	11	< 1	9		0
a Tartalmazza a vizsgálati kezelés és a követés során jelentett mellékhatásokat.nyomon követés során. b A csoportosított kifejezéseket tartalmazza. c Ahol nincs feltüntetve, az “infúzióval kapcsolatos reakció” definíciójának megfelelő egyedi események nem szerepelnek a fenti 8. táblázatban, mivel azokat már tartalmazza az “Infúzióval kapcsolatos reakció” csoportosított kifejezés. Az “Infúzióval összefüggő reakció” csoportosított kifejezésen belül a leggyakoribb egyedi kifejezések a gyakoriság csökkenő sorrendjében a hányinger, hidegrázás, pyrexia és hányás. d Tartalmazza az infúzióval összefüggő reakcióként jelentett mellékhatásokat.

Az infúzióval összefüggő reakciókat úgy határozzák meg, mint az infúzió során vagy az infúziót követő 24 órán belül bekövetkezett bármely kapcsolódó mellékhatás.

A neutropenia magában foglalja a neutropeniát, az agranulocitózist, a granulocitopéniát és a neutrofil szám csökkenését.

A lázas neutropenia magában foglalja a lázas neutropeniát, a neutropeniás fertőzést, a neutropeniás szepszist és a lázas csontvelőapláziát.

A trombocitopénia magában foglalja a trombocitopéniát és a vérlemezkeszám csökkenését.

A felső légúti fertőzés magában foglalja a felső légúti pangást, a felső légúti gyulladást, a felső légúti fertőzést, a felső légúti fertőzést, a rhinovírusfertőzést és minden olyan kifejezést, amely tartalmazza: laryngitis, nasopharyngitis, pharyngitis, rhinitis, tonsillitis és sinusitis, a sinobronchitis kivételével.

A herpeszvírusfertőzés magában foglalja a “herpesz” vagy “varicella” kifejezéseket tartalmazó összes kifejezést.

A tüdőgyulladás magában foglalja a “pneumonia”, a bakteriális, a pneumonia haemophilus, a pneumonia pneumococcus, a pneumonia gombás, a pneumocystis jirovecii fertőzés, a tüdőfertőzés és a tüdőinfiltráció kifejezéseket tartalmazó összes kifejezést.

A hasmenés magában foglalja a hasmenést, a székelési kényszert, a gyakori székletürítést és a “gastroenteritis”-t tartalmazó összes kifejezést.

A fejfájás magában foglalja a “fejfájást” és a migrént tartalmazó összes kifejezést.

Az álmatlanság magában foglalja az összes “álmatlanságot” és alvászavart tartalmazó kifejezést.

A pruritus magában foglalja a pruritus és az általános pruritus.

A monoterápiás időszakban a GAZYVA-val legalább 2%-kal gyakrabban megfigyelt mellékhatások (előfordulási gyakoriság ≥ 10%) a következők voltak: felső légúti fertőzés (40%), köhögés (23%), mozgásszervi fájdalom (20%), neutropenia (19%) és herpeszvírus-fertőzés (13%).

A 9. táblázat összefoglalja a kezelés során fellépő, a kezelés és a követés során tapasztalt laboratóriumi eltéréseket. A GAZYVA-karban legalább 2%-kal gyakrabban jelentett 3-4. fokozatú rendellenességek a következők voltak: limfopénia, leukopénia, neutropenia, trombocitopénia és hiperurikémia. A GAZYVA-kar betegeinél a rituximabkészítmény-karhoz képest magasabb volt a 4. fokozatú neutropenia (38% vs. 30%), a 4. fokozatú lymphopenia (33% vs. 22%) és a 4. fokozatú leukopenia (17% vs. 12%) előfordulása.

9. táblázat : Új vagy súlyosbodó laboratóriumi eltérések (előfordulása ≥ 10% és ≥ 2%-kal nagyobb a GAZYVA-karban) korábban kezeletlen NHL-ben szenvedő betegeknél (GALLIUM)

.

Laboratóriumi eltérések a	GAZYVA+ kemoterápia majd GAZYVA monoterápia n =691		Rituximab készítmény + kemoterápia majd rituximab készítmény monoterápia n =694
	Minden fokozat %	3-4 fokozat %	Minden fokozat %	Minden fokozat %	Szint. 3-4 %
Hematológia
Lymphopenia	97	83	95	67
Leukopénia	92	49	89	39
Neutropénia	84	59	76	50
Thrombocytopenia	68	11	50	4
Kémia
ALT emelkedett	50	3	43	2
AST emelkedett	44	1	41	1
Hypofoszfatémia	36	5	33	5
Hypoalbuminémia	33	1	25	1
Hypoproteinémia	32	0	30	0
Hypocalcemia	32	1	26	1
Hyperurikémia	28	28	28	22	22
Hyponatremia	26	4	20	3
Hyperkalémia	23	1	17	1
Hypernatremia	16	< 1	13	0
a Beleértve a laboratóriumi eltéréseket, amelyeket a kezelés és a nyomon követés során jelentettek, és amelyek újak vagy rosszabbodtak, vagy a kiindulási állapothoz képest rosszabbodtak, ismeretlenek.

A monoterápiás fázisban a GAZYVA-karban a betegek 21%-ánál (4. fokozat, 10%) és a rituximabkészítmény-karban a betegek 17%-ánál (4. fokozat, 9%) jelentettek újonnan jelentkező 3. vagy 4. fokozatú neutropeniát.

Infúzióval kapcsolatos reakciók

Krónikus limfocitás leukémia

A CLL11 vizsgálatban az infúzióval kapcsolatos reakciók (IRR) előfordulása 65% volt a GAZYVA első infúziójánál. A 3. vagy 4. fokozatú IRR-ek előfordulása 20% volt, és a betegek 7%-a megszakította a terápiát. A reakciók előfordulási gyakorisága a következő infúzióknál 3% volt a második 1000 mg-os adagolásnál és < 1% ezt követően. Az első 1000 mg infúzión túl nem számoltak be 3. vagy 4. fokozatú IRR-ről.

A CLL11-ben GAZYVA-t kapó első 53 beteg közül 47-nél (89%) jelentkezett IRR. Ezt a tapasztalatot követően a vizsgálati protokollt úgy módosították, hogy megkövetelték a kortikoszteroiddal, antihisztaminnal és paracetamollal történő premedikációt. Az első adagot két infúzióra osztották (100 mg az 1. napon és 900 mg a 2. napon). Azon 140 beteg esetében, akiknél ezeket az enyhítő intézkedéseket alkalmazták, 74 betegnél (53%) jelentkezett reakció az első 1000 mg-mal (64 betegnél az 1. napon, 3 betegnél a 2. napon és 7 betegnél mindkét napon) és < 3%-nál ezt követően .

Non-Hodgkin limfóma

A GADOLIN vizsgálatban a betegek 67%-ánál jelentkezett IRR (minden fokozat) a bendamusztinnal kombinált GAZYVA-val történő kezelés során. A 3-4. fokozatú IRR előfordulása a GADOLIN vizsgálatban 11% volt. Az 1. ciklusban a GAZYVA-t bendamusztinnal kombinációban kapó betegeknél az IRR (minden fokozat) előfordulása 53% volt, amelyből 34 (9%) 3-4. fokozatú volt. A GAZYVA-t bendamusztinnal kombinálva kapó betegeknél az IRR-ek előfordulása az 1. napon volt a legmagasabb (37%), és fokozatosan csökkent a 2., 8. és 15. napon (23%, 6%, illetve 4%).

A 2. ciklusban a GAZYVA-t bendamusztinnal kombinációban kapó betegeknél az IRR-ek előfordulása 24% volt, és a következő ciklusokban csökkent.

A GADOLIN GAZYVA-monoterápia során a betegek 8%-ánál figyeltek meg IRR-eket (minden fokozatban). A GAZYVA monoterápia során egy 3. fokozatú és egy 4. fokozatú IRR-t jelentettek.

A GADOLIN-ban a betegek 2%-ánál fordult elő olyan IRR, amely a GAZYVA kezelés abbahagyásához vezetett.

A GALLIUM-ban a GAZYVA-val kezelt karban a betegek 72%-ánál fordult elő IRR (minden fokozat). A 3-4. fokozatú IRR előfordulása ezeknél a betegeknél 12% volt. Az 1. ciklusban a GAZYVA-val kezelt karban az IRR-ek (minden fokozat) előfordulása 62% volt, a 3-4. fokozatú IRR-eket 10%-ban jelentették. Az IRR-ek (minden fokozat) előfordulása az 1. napon volt a legmagasabb (60%), és a 8. és 15. napon csökkent (9%, illetve 6%).

A 2. ciklusban az IRR-ek (minden fokozat) előfordulása a GAZYVA-val kezelt karban 13% volt, és a következő ciklusokban csökkent.

A GAZYVA monoterápiás kezelés során a GALLIUM-ban a betegek 9%-ánál figyeltek meg IRR-eket (minden fokozat).

A GALLIUM-ban a betegek 1%-ánál fordult elő olyan IRR, amely a GAZYVA kezelés abbahagyásához vezetett.

Neutropenia

Krónikus limfocitás leukémia

A CLL11-ben mellékhatásként jelentett neutropenia előfordulása 38% volt a GAZYVA-val kezelt karban és 32% a rituximabkészítménnyel kezelt karban, a súlyos mellékhatások előfordulása 1%, illetve < 1% volt (4. táblázat). A későn jelentkező neutropenia (a kezelés befejezése után 28 nappal vagy később jelentkező) esetei a GAZYVA-val kezelt karban 16%, a rituximabkészítménnyel kezelt karban 12% voltak.

Non-Hodgkin limfóma

A neutropenia előfordulása a GADOLIN-ban magasabb volt a GAZYVA plusz bendamusztin karban (37%), mint a csak bendamusztinnal kezelt karban (30%). A GAZYVA plusz bendamusztin karban elhúzódó neutropenia (3%) és késői neutropenia (8%) eseteit is jelentették. A neutropenia előfordulása magasabb volt a GAZYVA bendamusztinnal kombinált kezelés során (30%), mint a GAZYVA monoterápiás kezelési fázisban (13%).

A GALLIUM-ban a neutropenia előfordulása magasabb volt a GAZYVA-val kezelt karban (53%), mint a rituximabkészítménnyel kezelt karban (47%). A GAZYVA-val kezelt karban elhúzódó neutropenia (1%) és késői neutropenia (4%) eseteit is jelentették. A neutropenia előfordulása magasabb volt a kemoterápiával kombinált GAZYVA-kezelés során (45%), mint a GAZYVA monoterápiás kezelési fázisban (20%).

Infekció

Krónikus limfocita leukémia

A fertőzések előfordulása hasonló volt a GAZYVA-val és a rituximabkészítménnyel kezelt karok között. A GAZYVA-val kezelt karban a betegek 38%-ánál, a rituximabkészítménnyel kezelt karban pedig 37%-ánál fordult elő fertőzés, a 3-4. fokozatú fertőzések aránya 11%, illetve 13% volt. Halálos kimenetelű eseményt mindkét karban a betegek 1%-ánál jelentettek.

Non-Hodgkin limfóma

A GADOLIN-ban a fertőzés előfordulása 68% volt a GAZYVA plusz bendamusztinnal kezelt karban és 59% a bendamusztinnal kezelt karban, a 3-4. fokozatú eseményeket 20%-ban, illetve 16%-ban jelentették. A GAZYVA plusz bendamusztin karban a betegek 3%-ánál, a bendamusztin karban pedig 3%-ánál jelentettek halálos kimenetelű eseményeket.

A GALLIUM-ban a fertőzések előfordulása 82% volt a GAZYVA-val kezelt karban és 73% a rituximabkészítménnyel kezelt karban, a 3-4. fokozatú eseményeket 21%-ban, illetve 17%-ban jelentették. A GAZYVA-karban a betegek 2%-ánál fordult elő halálos kimenetelű fertőzés, míg a rituximabkészítménnyel kezelt karban <1%-ban.

A 3-4. fokozatú fertőzések előfordulása a GAZYVA-val és a rituximabkészítménnyel kezelt karban alacsonyabb volt a GCSF-profilaxist kapó betegeknél (14%; 16%), mint a GCSF-profilaxist nem kapó betegeknél (24%; 18%). A halálos kimenetelű fertőzések előfordulása a GCSF-profilaxist kapó betegeknél a GAZYVA-val és rituximabkészítménnyel kezelt ágakban 2%, illetve 0% volt, míg a GCSF-profilaxist nem kapó betegeknél 2%, illetve < 1%.

Thrombocitopénia

Krónikus limfocitás leukémia

A mellékhatásként jelentett trombocitopénia teljes előfordulási gyakorisága magasabb volt a GAZYVA-val kezelt karban (14%), mint a rituximabkészítménnyel kezelt karban (7%), a 3-4. fokozatú események előfordulási gyakorisága pedig 10%, illetve 3% volt (4. táblázat). A kezelési karok közötti incidenciabeli különbséget az első ciklusban bekövetkezett események okozták. A trombocitopénia (minden fokozatú) előfordulása az első ciklusban 11% volt a GAZYVA-val, illetve 3% a rituximabkészítménnyel kezelt karban, a 3-4. fokozatú események aránya 8%, illetve 2% volt. A GAZYVA-val kezelt karban a betegek 4%-ánál fordult elő akut trombocitopénia (a GAZYVA-infúziót követő 24 órán belül).

A vérzéses események teljes előfordulása és a halálos kimenetelű vérzéses események száma hasonló volt a kezelési karok között, a rituximabkészítménnyel kezelt karban 3, a GAZYVA-val kezelt karban 4 volt. A GAZYVA-val kezelt betegeknél azonban az összes halálos kimenetelű vérzéses esemény az 1. ciklusban következett be.

Non-Hodgkin limfóma

A GADOLIN-ban a trombocitopénia előfordulása alacsonyabb volt a GAZYVA-val és bendamusztinnal kombinált karban (15%), mint a csak bendamusztinnal kezelt karban (25%). A vérzéses események előfordulása a GAZYVA plusz bendamusztinnal kezelt betegeknél a csak bendamusztinnal kezelt betegeknél 12%, illetve 11% volt. A 3-4. fokozatú vérzéses események hasonlóak voltak mindkét kezelési ágban (4% a GAZYVA plusz bendamusztin ágban és 2% a bendamusztin ágban).

A GALLIUM-ban a trombocitopéniát mellékhatásként a GAZYVA-val kezelt ágban 14%-ban, a rituximabkészítménnyel kezelt ágban 8%-ban jelentették, a 3-4. fokozatú események előfordulása 7%, illetve 3% volt. A kezelési karok közötti előfordulási különbséget az első ciklusban bekövetkezett események okozták. A trombocitopénia (minden fokozatú) előfordulása az első ciklusban 9% volt a GAZYVA-val kezelt karban és 3% a rituximabkészítménnyel kezelt karban, a 3-4. fokozatú események aránya 5%, illetve 1% volt. A GALLIUM-ban mindkét kezelési ágban a vérzéses események összesített előfordulása 12% volt, a halálos kimenetelű vérzéses események előfordulása pedig < 1%.

Tumorlízis-szindróma

A 3. vagy 4. fokozatú tumorlízis-szindróma előfordulása a GAZYVA-val kezelt betegeknél a CLL11-ben 2%, a GADOLIN-ban 0,5% és a GALLIUM-ban 0,9% volt.

Mozgásszervi rendellenességek

Krónikus limfocitás leukémia

Mozgásszervi rendellenességekkel kapcsolatos mellékhatásokról (a testrendszer összes eseménye), beleértve a fájdalmat is, a GAZYVA-val kezelt karban nagyobb gyakorisággal számoltak be, mint a rituximabkészítménnyel kezelt karban (18% vs. 15%).

Non-Hodgkin limfóma

A GADOLIN-ban a GAZYVA-val és bendamusztinnal kezelt karban nagyobb gyakorisággal jelentettek mozgásszervi rendellenességekkel kapcsolatos mellékhatásokat (a testrendszerből származó összes esemény), beleértve a fájdalmat is, mint a csak bendamusztinnal kezelt karban (44% vs. 30%).

A GALLIUM-ban a GAZYVA-val kezelt karban a betegek 54%-ánál, míg a rituximabkészítménnyel kezelt karban a betegek 49%-ánál jelentettek mozgásszervi rendellenességeket.

Májenzim emelkedések

Májenzim emelkedések fordultak elő olyan CLL betegeknél, akik a klinikai vizsgálatokban GAZYVA-t kaptak, és normál kiindulási májenzimszintekkel (AST, ALT és ALP) rendelkeztek. Az események leggyakrabban az első infúziót követő 24-48 órán belül fordultak elő. Néhány betegnél a májenzimek emelkedését infúzióval kapcsolatos reakciókkal vagy tumorlízis-szindrómával egyidejűleg figyelték meg. A CLL11 vizsgálatban nem volt klinikailag jelentős különbség az összes májtoxicitási mellékhatás tekintetében az összes kar között (a betegek 4%-a a GAZYVA-val kezelt karban). Az infúzióval kapcsolatos reakciók megelőzésére általánosan alkalmazott gyógyszerek (pl. paracetamol) szintén szerepet játszhatnak ezekben az eseményekben. A kezelés során, különösen az első ciklusban, ellenőrizze a májfunkciós teszteket. Hepatotoxicitás esetén fontolja meg a kezelés megszakítását vagy abbahagyását.

Gasztrointesztinális perforáció

Gasztrointesztinális perforáció eseteiről számoltak be GAZYVA-t kapó betegeknél, főként NHL-ben.

Előtte fennálló szívbetegségek súlyosbodása

GAZYVA-val kezelt betegeknél halálos kardiológiai eseményeket jelentettek.

Immunogenitás

Mint minden terápiás fehérje esetében, fennáll az immunogenitás lehetősége. Az antitestképződés kimutatása nagymértékben függ a vizsgálat érzékenységétől és specificitásától. Ezenkívül az antitest (beleértve a neutralizáló antitestet is) pozitivitás megfigyelt előfordulását egy vizsgálatban számos tényező befolyásolhatja, beleértve a vizsgálat módszertanát, a minta kezelését, a mintavétel időzítését, a kísérő gyógyszereket és az alapbetegséget. Ezen okok miatt félrevezető lehet az alábbiakban ismertetett vizsgálatokban az antitestek előfordulási gyakoriságának összehasonlítása más vizsgálatokban vagy más készítményekkel való összehasonlítása.

A CLL-ben szenvedő betegek hét százalékánál (18/271) a CLL egy vagy több időpontjában pozitív volt a GAZYVA-ellenes antitestek tesztje11. A GADOLIN-ban egyetlen betegnél sem alakult ki GAZYVA-ellenes antitest a GAZYVA-kezelés alatt vagy azt követően, míg a GALLIUM-ban 1 betegnél (1/564, 0,2%) alakult ki GAZYVA-ellenes antitest. A GAZYVA-ellenes antitestek semlegesítő aktivitását nem értékelték.

Marketing utáni tapasztalatok

A GAZYVA engedélyezés utáni alkalmazása során a következő mellékhatásokat azonosították. Mivel ezeket a reakciókat önkéntesen jelentették egy bizonytalan méretű populációból, nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni a gyakoriságukat vagy megállapítani az okozati összefüggést a gyógyszer-expozícióval.

• Immune/Autoimmun események: Szérumbetegség

DROGINTERAKCIÓK

Nincs információ megadva