Gardasil 9 szuszpenzió injekcióhoz

Farmakoterápiás csoport: Oltóanyagok, Papillomavírus elleni vakcinák, ATC-kód: J07BM03

Hatásmechanizmus

A Gardasil 9 egy adjuvált, nem fertőző, rekombináns, 9-valens vakcina. A qHPV-vakcinában is szereplő négy HPV-típus (6, 11, 16, 18) és további 5 HPV-típus (31, 33, 45, 52, 58) fő kapszid L1 fehérjéjének magasan tisztított vírusszerű részecskéiből (VLP) állítják elő. Ugyanazt az amorf alumínium-hidroxifoszfát-szulfát adjuvánst használja, mint a qHPV vakcina. A VLP-k nem képesek sejteket fertőzni, szaporodni vagy betegséget okozni. Az L1 VLP vakcinák hatékonyságát feltehetően a humorális immunválasz kialakulása közvetíti. A 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 HPV-típusokból álló vakcina genotípusait vakcina HPV-típusoknak nevezik.

A járványtani vizsgálatok alapján a Gardasil 9 várhatóan védelmet nyújt a kb: a méhnyakrák 90%-át, az adenokarcinóma in situ (AIS) több mint 95%-át, a magas fokú méhnyak intraepiteliális neoplázia (CIN 2/3) 75-85%-át, a HPV-vel összefüggő vulvarrákok 85-90%-át, a HPV-vel összefüggő magas fokú vulvar intraepiteliális neoplázia (VIN 2/3) 90-95%-át, a HPV-vel összefüggő hüvelyrákok 80-85%-a, a HPV-vel összefüggő magas fokú hüvelyi intraepiteliális neoplázia (VaIN 2/3) 75-85%-a, a HPV-vel összefüggő anális rák 90-95%-a, a HPV-vel összefüggő magas fokú anális intraepiteliális neoplázia (AIN 2/3) 85-90%-a és a nemi szervi szemölcsök 90%-a.

A Gardasil 9 indikációja a következőkön alapul:

– a qHPV vakcina hatékonyságának bizonyítása a 6, 11, 16 és 18 típusú HPV-vel kapcsolatos tartós fertőzés és betegség megelőzésére 16 és 45 év közötti nőknél és 16 és 26 év közötti férfiaknál.

– a Gardasil 9 és a qHPV vakcina között a 6, 11, 16 és 18-as HPV-típusok tekintetében nem rosszabb immunogenitás bizonyítása a 9 és 15 év közötti lányok, valamint a 16 és 26 év közötti nők és férfiak körében; a Gardasil 9 hatékonysága a 6, 11, 16 vagy 18-as HPV-típusokkal kapcsolatos tartós fertőzés és betegség megelőzésére a qHPV vakcinához hasonlónak tekinthető.

– a 31, 33, 45, 52 és 58 HPV-típusokkal kapcsolatos perzisztens fertőzés és betegség elleni hatékonyság bizonyítása 16 és 26 év közötti lányokban és nőkben, és

– a Gardasil 9 HPV-típusokkal szembeni nem rosszabb immunogenitás bizonyítása 9 és 15 év közötti fiúk és lányok, 16 és 26 év közötti férfiak és 27 és 45 év közötti nők esetében a 16 és 26 év közötti lányokhoz és nőkhöz képest.

A Gardasil 9 klinikai vizsgálatai

A Gardasil 9 hatékonyságát és/vagy immunogenitását tíz klinikai vizsgálatban értékelték. A Gardasil 9 hatékonyságát placebóval szemben értékelő klinikai vizsgálatok nem voltak elfogadhatóak, mivel a HPV-fertőzés és -betegség elleni védelem érdekében számos országban a HPV-vakcinációt ajánlják és alkalmazzák.

Ezért a kulcsfontosságú klinikai vizsgálatban (001. jegyzőkönyv) a Gardasil 9 hatékonyságát a qHPV-vakcina mint összehasonlító anyag felhasználásával értékelték.

A 6, 11, 16 és 18 HPV-típusok elleni hatékonyságot elsősorban egy áthidaló stratégiával értékelték, amely a Gardasil 9 és a qHPV-vakcina összehasonlítható immunogenitását (a geometriai átlagtiterek alapján mérve ) mutatta ki (001. jegyzőkönyv, GDS01C/Protokoll 009 és GDS07C/Protokoll 020).

A 001. protokoll szerinti alapvizsgálatban a Gardasil 9 HPV 31, 33, 45, 52 és 58 típusok elleni hatékonyságát értékelték a qHPV vakcinával összehasonlítva 16 és 26 év közötti nők körében (N=14 204: 7 099 Gardasil 9-et kapott; 7 105 qHPV vakcinát kapott).

A 002. protokoll a Gardasil 9 immunogenitását értékelte 9 és 15 év közötti lányok és fiúk, valamint 16 és 26 év közötti nők esetében (N=3 066: 1 932 lány; 666 fiú; és 468 Gardasil 9-et kapó nő).

A 003. protokoll értékelte a Gardasil 9 immunogenitását 16 és 26 év közötti férfiaknál és 16 és 26 év közötti nőknél (N=2 515: 1 103 heteroszexuális férfi ; 313 férfival közösülő férfi ; és 1 099 Gardasil 9-et kapó nő).

A 004. protokoll értékelte a Gardasil 9 immunogenitását 16 és 45 év közötti nőknél (N=1 210: 640 27 és 45 év közötti nő és 570 16 és 26 év közötti nő).

A 005. és 007. protokollban a 11 és 15 év közötti lányok és fiúk körében rutinszerűen ajánlott vakcinákkal egyidejűleg beadott Gardasil 9-et vizsgálták (N=2,295).

A 006. protokoll értékelte a Gardasil 9 adását a korábban qHPV-vakcinával beoltott 12 és 26 év közötti lányoknak és nőknek (N=921; 615 Gardasil 9-et és 306 placebót kapott).

GDS01C/Protokoll 009 a Gardasil 9 immunogenitását értékelte 9 és 15 év közötti lányoknál (N=600; 300 kapott Gardasil 9-et és 300 qHPV vakcinát).

GDS07C/Protokoll 020 a Gardasil 9 immunogenitását értékelte 16 és 26 év közötti férfiaknál (N=500; 249 kapott Gardasil 9-et és 251 qHPV-vakcinát).

A 010. protokoll értékelte a Gardasil 9 2 adagjának immunogenitását 9 és 14 év közötti lányok és fiúk esetében, valamint a Gardasil 9 3 adagjának immunogenitását 9 és 14 év közötti lányok és 16 és 26 év közötti nők esetében (N=1518; 753 lány; 451 fiú és 314 nő).

A Gardasil 9 hatékonyságát alátámasztó tanulmányok a HPV 6, 11, 16, 18 típusok ellen

A qHPV vakcina hatékonysága a HPV 6, 11, 16, 18 típusok ellen

A qHPV vakcina hatékonyságát és hosszú távú eredményességét a HPV 6, 11, 16 és 18 típusokkal kapcsolatos betegség végpontok ellen a PPE (Per Protocol Efficacy) populációban végzett klinikai vizsgálatokban bizonyították. A PPE-populáció olyan egyénekből állt, akik az alapvizsgálatban mindhárom qHPV-vakcinával történő oltást megkapták a felvételtől számított 1 éven belül, a vizsgálati protokolltól való jelentős eltérés nélkül, az 1. dózis előtt szeronegatívak voltak az érintett HPV-típus(ok)ra (6, 11, 16 és 18 típus), és az alapvizsgálatba való felvételkor 16 éves vagy idősebb vizsgálati személyek közül az 1. dózis előtt a 3. dózis után egy hónappal (7. hónap) PCR-negatívak voltak az érintett HPV-típus(ok)ra.

A 16-26 éves nőknél (N=20 541) a HPV 16 és 18 okozta CIN2/3, AIS vagy méhnyakrák elleni hatékonyság 98,2% (95% CI: 93,5, 99,8) volt a 4 évig tartó követés alapján (medián 3,6 év); a HPV 6, 11, 16 vagy 18 okozta betegségek elleni hatékonyság 96,0% (95% CI: 92,3, 98.).2) a CIN vagy AIS, 100% (95% CI: 67,2, 100) a VIN2/3, 100% (95% CI: 55,4, 100) a VaIN2/3, és 99,0% (95% CI: 96,2, 99,9) a genitális szemölcsök esetében.

24-45 éves nőknél (N=3 817) a HPV 6, 11, 16 és 18-hoz kapcsolódó tartós fertőzés, genitális szemölcsök, szeméremtest- és hüvelyi elváltozások, bármilyen fokú CIN, AIS és méhnyakrák ellen a hatékonyság 88,7% (95% CI: 78,1, 94,8) volt.

A 16-26 éves férfiaknál (N=4 055) a HPV 6, 11, 16 vagy 18 okozta betegségek elleni hatékonyság 74,9% (95% CI: 8,8, 95,4) volt az AIN 2/3 (a követés medián időtartama 2.15 év), 100,0% (95% CI: -52,1, 100) a pénisz/perineális/perianális intraepithelialis neoplázia (PIN) 1/2/3 esetében, és 89,3% (95% CI: 65,3, 97,9) a genitális szemölcsök esetében (a követés medián időtartama 4 év).

A 16-23 éves nőkre vonatkozó hosszú távú kiterjesztő regiszteres vizsgálatban (n = 2121) körülbelül 14 évig nem figyeltek meg magas fokú CIN eseteket. Ebben a vizsgálatban statisztikailag tartós védelmet mutattak ki körülbelül 12 évig.

A klinikai vizsgálatok hosszú távú kiterjesztéseiben nem figyeltek meg magas fokú intraepiteliális neoplázia és nemi szemölcsök előfordulását:

– 10,7 éves korig lányoknál (n = 369) és 10,6 éves korig fiúknál (n = 326), 9-15 éves korig az oltás időpontjában (medián követési idő 10.0 év, illetve 9,9 év);

– 11,5 éves korig férfiaknál (n=917), akik az oltás időpontjában 16-26 évesek voltak (medián követési idő 9,5 év); és 10,1 éves korig nőknél (n = 685), akik az oltás időpontjában 24-45 évesek voltak (medián követési idő 8,7 év).

Immunogenitás áthidalása a qHPV vakcináról a Gardasil 9-re a HPV 6, 11, 16, 18 típusok tekintetében

A Gardasil 9 és a qHPV vakcina összehasonlítását a HPV 6, 11, 16 és 18 típusok tekintetében a 001. protokoll 16-26 éves nőkből, a GDS01C/Protokoll 009 9-15 éves lányokból és a GDS07C/Protokoll 020 16-26 éves férfiakból álló populációban végezték.

A 7. hónapban statisztikai elemzést végeztek a nem alá-fölérendeltségről, összehasonlítva a cLIA anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 és anti-HPV 18 GMT értékeket a Gardasil 9-et kapó és a Gardasil-t kapó személyek között. A GMT-vel mért immunválaszok a Gardasil 9 esetében nem voltak rosszabbak, mint a Gardasil esetében (3. táblázat). A klinikai vizsgálatokban a Gardasil 9-et kapó személyek 98,2-100%-a vált szeropozitívvá mind a 9 vakcinatípus elleni antitestek tekintetében a 7. hónapra a vizsgált csoportok mindegyikében. A 001. protokollban a HPV-6, -11, -16 és -18 elleni GMT értékek összehasonlíthatóak voltak azoknál a vizsgálati alanyoknál, akik legalább 3,5 évig qHPV vakcinát vagy Gardasil 9-et kaptak.

3. táblázat: Az immunválaszok összehasonlítása (a cLIA alapján) a Gardasil 9 és a qHPV vakcina között a HPV 6, 11, 16 típusokra, és 18 ellen a PPI (Per Protocol Immunogenicity)* populációban a 9-15 évesek körében.korú lányok és 16-26 éves nők és férfiak körében

*A PPI-populáció azon egyénekből állt, akik mindhárom oltást az előre meghatározott naptávolságon belül kapták meg, nem tértek el jelentősen a vizsgálati protokolltól, megfeleltek a 6. és 7. havi látogatás közötti intervallum előre meghatározott kritériumainak, az 1. dózis előtt szeronegatívak voltak az érintett HPV-típus(ok)ra (6., 11., 16. és 18. típus), és a 16-26 éves nők körében az 1. dózis előtt a 3. dózist követő egy hónapig (7. hónap) PCR-negatívak voltak az érintett HPV-típus(ok)ra.

§mMU=milli-Merck egységek.

¶p-érték <0,001.

#A nem alá-fölérendeltség bizonyítása megkövetelte, hogy a GMT-arány 95%-os CI-jének alsó határa nagyobb legyen 0-nál.67.

CI=Confidence Interval.

GMT=Geometrikus átlagtiter.

cLIA= Competitive Luminex Immunoassay.

N= Az adott oltási csoportba randomizált, legalább egy injekciót kapott személyek száma.

n= Az elemzéshez hozzájáruló személyek száma.

A Gardasil 9 HPV 31, 33, 45, 52 és 58 típusok elleni hatékonyságát alátámasztó vizsgálatok

A Gardasil 9 hatékonyságát 16 és 26 év közötti nőknél egy aktív összehasonlítóval kontrollált, kettős vak, randomizált klinikai vizsgálatban (001. jegyzőkönyv) értékelték, amelybe összesen 14 204 nő (Gardasil 9 = 7 099; qHPV vakcina = 7 105) kapcsolódott be. Az alanyokat a 3. adagot követő 67 hónapig követték nyomon, a medián időtartam 43 hónap volt a 3. adagot követően.

A Gardasil 9 hatékony volt a HPV 31-, 33-, 45-, 52- és 58-mal kapcsolatos tartós fertőzés és betegség megelőzésében (4. táblázat). A Gardasil 9 csökkentette a HPV 31-, 33-, 45-, 52- és 58-mal összefüggő Pap-teszt eltérések, méhnyak- és külső nemi szervi beavatkozások (pl. biopszia), valamint a méhnyak definitív terápiás eljárások előfordulását is (4. táblázat).

4. táblázat: A Gardasil 9 hatékonyságának elemzése a 31, 33, 45, 52 HPV-típusok ellen, és 58 típusokkal szemben a 16-26 éves nők PPE‡ populációjában

‡A PPE populáció azon egyénekből állt, akik a felvételtől számított egy éven belül mindhárom oltást megkapták, nem tértek el jelentősen a vizsgálati protokolltól, az 1. dózis előtt naivak (PCR negatív és szeronegatív) voltak az érintett HPV-típus(ok)ra (31, 33, 45, 52 és 58 típus), és akik a 3. dózist követő egy hónapig (7. hónap) PCR negatívak maradtak az érintett HPV-típus(ok)ra.

N=A megfelelő vakcinázási csoportba randomizált azon személyek száma, akik legalább egy injekciót kaptak.

n=Az elemzéshez hozzájáruló személyek száma.

§Két vagy több egymást követő, 6 hónapos (±1 hónapos látogatási ablakok) különbséggel végzett vizsgálatból származó mintákban kimutatott tartós fertőzés.

¶Három vagy több egymást követő látogatásból származó mintákban kimutatott tartós fertőzés 6 hónapos (±1 hónapos látogatási ablakok) különbséggel.

#Papanicolaou-teszt.

CI=Confidence Interval.

ASC-US=Attipikus laphámsejtek meghatározatlan jelentőségűek.

HR=magas kockázat.

*Azoknak az egyéneknek a száma, akiknél legalább egy követéses vizsgálat történt a 7. hónap után.

**A vizsgálati alanyokat a 3. adagot követően legfeljebb 67 hónapig követték (medián 43 hónap a 3. adag után).

αA PPE-populációban nem diagnosztizáltak méhnyakrákot, VIN2/3, vulva- és hüvelyrákot.

†Hurok elektrosebészeti kimetszési eljárás (LEEP) vagy konizáció.

A Gardasil 9 kiegészítő hatékonysági értékelése a vakcina HPV-típusai ellen

Mivel a Gardasil 9 hatékonyságát nem lehetett a placebóval szemben értékelni, a következő feltáró elemzésekre került sor.

A Gardasil 9 hatékonyságának értékelése a vakcina HPV-típusok által okozott magas fokú méhnyakbetegségek ellen a PPE-ben

A Gardasil 9 hatékonysága a vakcina HPV-típusokhoz kapcsolódó CIN 2 és rosszabb CIN 2 ellen a qHPV-vakcinával összehasonlítva 94,4% (95% CI 78,8, 99,0) volt 2/5 952 versus 36/5 947 esettel. A Gardasil 9 hatékonysága a vakcina HPV-típusokkal kapcsolatos CIN 3 ellen a qHPV vakcinával összehasonlítva 100% (95% CI 46,3, 100,0) volt 0/5 952 versus 8/5 947 esettel.

A Gardasil 9 hatása a vakcina HPV-típusokkal kapcsolatos méhnyakbiopszia és definitív terápia ellen a PPE-ben

A Gardasil 9 hatékonysága a vakcina HPV-típusokkal kapcsolatos méhnyakbiopszia ellen a qHPV-vakcinához képest 95,9% (95% CI 92,7, 97,9) volt 11/6 016 versus 262/6 018 esetben. A Gardasil 9 hatékonysága a qHPV-vakcinával összehasonlítva a vakcina HPV-típusokkal kapcsolatos végleges méhnyakterápiával (beleértve a hurok elektrosebészeti kimetszési eljárást vagy konizációt) szemben 90,7% (95% CI 76,3, 97,0) volt 4/6 016 versus 43/6 018 esetben.

Hosszú távú hatékonysági vizsgálatok

A Gardasil 9 vakcinázás után 10-14 évig követik az alanyok egy alcsoportját a biztonságosság, az immunogenitás és a hatékonyság szempontjából a vakcinában lévő HPV-típusokkal kapcsolatos klinikai betegségekkel szemben.

A klinikai vizsgálatok hosszú távú kiterjesztéseiben a 001. és 002. jegyzőkönyvben a PPE populációban hatékonyságot figyeltek meg. A PPE-populáció olyan személyekből állt:

– akik mindhárom oltást megkapták a felvételt követő 1 éven belül, a vizsgálati protokolltól való nagyobb eltérés nélkül,

– akik az 1. adagot megelőzően szeronegatívak voltak az adott vakcina HPV-típus(ok)ra, a 16-26 éves nők körében pedig az 1. adagot megelőzően PCR-negatívak voltak az adott vakcina HPV-típus(ok)ra a 3. adagot követő egy hónapig (7. hónap).

A 001. protokoll szerinti nyilvántartási vizsgálatban a 3. adagot követő 9,5 évig (6,3 év medián követési idő) nem figyeltek meg a vakcinával összefüggő HPV-típusokkal összefüggő magas fokú CIN eseteket azoknál a nőknél (n = 1448), akik a Gardasil 9 oltás időpontjában 16-26 évesek voltak.

A 002. protokoll szerinti kiterjesztő vizsgálatban a 3. adagot követő 8,2 évig (7,6 év medián követés) lányoknál (n = 864) nem figyeltek meg magas fokú intraepiteliális neopláziát vagy genitális szemölcsöket, és a 3. adagot követő 8,1 évig (7,6 év medián követés).6 év) a fiúknál (n = 261), akik a Gardasil 9 oltás időpontjában 9-15 évesek voltak.

Immunogenitás

A minimális HPV-ellenes titer, amely védelmet biztosít, nem került meghatározásra.

A típus-specifikus immunpróbákat típus-specifikus standardokkal használták az egyes vakcina HPV-típusokkal szembeni immunogenitás értékelésére. Ezek a próbák az egyes HPV-típusok neutralizáló epitópjai elleni antitesteket mérték. Ezeknek a teszteknek a skálái az egyes HPV-típusokra egyediek; ezért a típusok közötti és más tesztekkel való összehasonlítás nem megfelelő.

A Gardasil 9-re adott immunválasz a 7. hónapban

Az immunogenitást (1) a megfelelő vakcina HPV-típus elleni antitestek tekintetében szeropozitív egyének százalékos aránya és (2) a geometriai középérték (GMT) alapján mérték.

A Gardasil 9 robusztus anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18, anti-HPV 31, anti-HPV 33, anti-HPV 45, anti-HPV 52 és anti-HPV 58 válaszokat váltott ki a 7. hónapban a 001, 002, 004, 005, 007 és GDS01C/Protokoll 009 protokollokban mérve. A klinikai vizsgálatokban a Gardasil 9-et kapó személyek 99,2-100%-a vált szeropozitívvá mind a 9 vakcinatípus elleni antitestek tekintetében a 7. hónapra minden vizsgált csoportban. A GMT-értékek magasabbak voltak a 16-26 éves lányoknál és fiúknál, mint a nőknél, és magasabbak voltak a fiúknál, mint a lányoknál és a nőknél. A 27 és 45 év közötti nőknél (004. jegyzőkönyv) a vártaknak megfelelően a megfigyelt GMT-értékek alacsonyabbak voltak, mint a 16 és 26 év közötti nőknél tapasztaltak.

A 9 és 15 év közötti lányok/fiúk körében a 7. hónapra adott HPV-ellenes válaszok hasonlóak voltak a 16 és 26 év közötti nőknél tapasztalt HPV-ellenes válaszokhoz a Gardasil 9 immunogenitási vizsgálatainak kombinált adatbázisában.

Ez az immunogenitási áthidalás alapján a Gardasil 9 hatékonyságára a 9 és 15 év közötti lányok és fiúk körében következtetni lehet.

A 003. jegyzőkönyvben a 16 és 26 év közötti fiúk és férfiak (HM) körében a HPV-ellenes antitestek GMT értékei a 7. hónapban összehasonlíthatóak voltak a 16 és 26 év közötti lányok és nők körében a vakcina HPV-típusainak HPV-ellenes GMT értékeivel. A 16 és 26 év közötti MSM-eknél szintén magas immunogenitást figyeltek meg, bár a qHPV-vakcinához hasonlóan alacsonyabbat, mint a HM-eknél. A 020/GDS07C protokollban a 16-26 éves fiúk és férfiak (HM) körében a HPV 6, 11, 16 és 18 elleni qHPV-vakcinával beadott HPV 6, 11, 16 és 18 elleni HPV elleni antitest GMT-értékek a 7. hónapban hasonlóak voltak a 16-26 éves fiúk és férfiak (HM) HPV elleni antitest GMT-értékeihez. Ezek az eredmények alátámasztják a Gardasil 9 hatékonyságát a férfi populációban.

A 004. jegyzőkönyvben a 27 és 45 év közötti nők HPV-ellenes antitest GMT-értékei a 7. hónapban nem voltak rosszabbak, mint a 16 és 26 év közötti lányok és nők HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52 és 58 elleni antitest GMT-értékei, 0,66 és 0,73 közötti GMT-arányokkal. A HPV 6 és 11 esetében a post hoc elemzésben a GMT-arányok 0,76, illetve 0,81 voltak. Ezek az eredmények alátámasztják a Gardasil 9 hatékonyságát a 27 és 45 év közötti nők esetében.

A Gardasil 9-re adott immunválasz fennmaradása

A klinikai vizsgálatok 001. és 002. jegyzőkönyvének hosszú távú nyomon követési kiterjesztése során az antitestválaszok fennmaradását figyelték meg:

– legalább 5 évig olyan nőknél, akik a Gardasil 9 vakcinázáskor 16-26 évesek voltak, a HPV-típustól függően az alanyok 78-100%-a volt szeropozitív; a hatékonyság azonban a vizsgálat végéig (a 3. adagot követő 67 hónapig, a 3. adagot követő 43 hónapos medián követési idő),

– legalább 7 évig fennmaradt minden alany esetében, függetlenül a vakcina bármely HPV-típusára vonatkozó szeropozitivitási státusztól, a Gardasil 9 oltás időpontjában 9-15 éves lányok és fiúk esetében; a HPV-típustól függően az alanyok 91-99%-a volt szeropozitív.

Az anamnézisválasz (immunmemória) bizonyítéka

A vakcinázott nőknél, akik a vakcinázást megelőzően szeropozitívak voltak az érintett HPV-típus(ok)ra, anamnézisválaszt tapasztaltak. Ezenkívül azok a nők (n = 150), akik a 001. protokollban 3 adag Gardasil 9-et és 5 évvel később egy kihívó dózist kaptak, gyors és erős anamnézisválaszt mutattak, amely meghaladta a 3. dózis után 1 hónappal megfigyelt HPV-ellenes GMT értékeket.

A Gardasil 9 alkalmazása korábban qHPV-vakcinával beoltott egyéneknél

A 006. protokoll a Gardasil 9 immunogenitását értékelte 921 olyan lány és nő (12 és 26 év között) esetében, akiket korábban qHPV-vakcinával oltottak be. Azon alanyok esetében, akik 3 adag qHPV-vakcinát követően kaptak Gardasil 9-et, a qHPV-vakcinával történő oltás befejezése és a Gardasil 9 3 adaggal történő oltás megkezdése között legalább 12 hónapos intervallum volt (az időintervallum körülbelül 12 és 36 hónap között változott).

A Gardasil 9-et kapó személyeknél a protokoll szerinti populációban a vakcina HPV-típusokkal szembeni széropozitivitás 98,3 és 100% között mozgott a 7. hónapra. A 6, 11, 16, 18 HPV-típusokkal szembeni GMT-értékek magasabbak voltak, mint a korábban qHPV-vakcinát nem kapó populációban más vizsgálatokban, míg a 31, 33, 45, 52 és 58 HPV-típusokkal szembeni GMT-értékek alacsonyabbak voltak. Ennek a megfigyelésnek a klinikai jelentősége nem ismert.

Immunogenitás HIV-fertőzött személyeken

A Gardasil 9 klinikai vizsgálatát nem végezték HIV-fertőzött személyeken.

A qHPV-vakcina biztonságosságát és immunogenitását dokumentáló vizsgálatot 126, 7 és 12 év közötti HIV-fertőzött alanyon végeztek, akiknek kiindulási CD4%-a ≥15 volt, és legalább 3 hónapos magasan aktív antiretrovirális terápiát (HAART) kaptak olyan alanyok esetében, akiknek CD4%-a <25 volt (közülük 96 fő kapott qHPV-vakcinát). Mind a négy antigénnel szembeni szerokonverzió az alanyok több mint 96%-ánál következett be. A GMT-értékek valamivel alacsonyabbak voltak, mint az azonos korú, nem HIV-fertőzött alanyok esetében más vizsgálatokban jelentett értékek. Az alacsonyabb válasz klinikai jelentősége nem ismert. A biztonsági profil hasonló volt a nem HIV-fertőzött alanyokéhoz más vizsgálatokban. A CD4%-ot vagy a plazma HIV RNS-t nem befolyásolta a vakcinázás.

Immunválaszok a Gardasil 9-re 2 adagolási séma alkalmazásával 9 és 14 év közötti egyéneken

A 010-es protokoll a következő kohorszokban mérte a HPV-ellenanyag-válaszokat a 9 HPV-típusra a Gardasil 9 vakcinázást követően: 9-14 éves lányok és fiúk, akik 2 adagot kaptak 6 hónapos vagy 12 hónapos (+/- 1 hónapos) időközzel; 9-14 éves lányok, akik 3 adagot kaptak (0, 2, 6 hónapos időközzel); és 16-26 éves nők, akik 3 adagot kaptak (0, 2, 6 hónapos időközzel).

Egy hónappal a hozzárendelt kezelés utolsó adagját követően az alanyok 97,9%-a és 100%-a minden csoportban szeropozitív lett a 9 vakcina HPV-típus elleni antitestek tekintetében. A GMT-értékek magasabbak voltak azoknál a lányoknál és fiúknál, akik 2 adag Gardasil 9-et kaptak (0, 6 hónapos vagy 0, 12 hónapos korban), mint azoknál a 16-26 éves lányoknál és nőknél, akik 3 adag Gardasil 9-et kaptak (0, 2, 6 hónapos korban) a 9 vakcina HPV-típus mindegyikére. Ezen immunogenitási áthidalás alapján következtetni lehet a Gardasil 9 2 dózisos kezelésének hatékonyságára a 9-14 éves lányok és fiúk esetében.

Ugyanebben a vizsgálatban 9 és 14 év közötti lányoknál és fiúknál az utolsó vakcinaadag után egy hónappal a GMT értékek számszerűen alacsonyabbak voltak néhány vakcinatípus esetében a 2 adagos séma után, mint a 3 adagos séma után (pl. a 18, 31, 45 és 52 HPV-típusok esetében 0, 6 hónap után és a 45 HPV-típus esetében 0, 12 hónap után). Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége nem ismert.

A 6 vagy 12 hónapos időközönként (+/- 1 hónap) 2 adagot kapó lányok és fiúk esetében az antitestválasz perzisztenciája a 36. hónapig bizonyított volt; HPV-típustól függően a 6 hónapos időközönként 2 adagot kapó lányok és fiúk 81%-99%-a, illetve a 12 hónapos időközönként 2 adagot kapó lányok és fiúk 88%-100%-a volt szeropozitív. A 36. hónapban a 6 hónapos (+/- 1 hónapos) időközönként 2 adagot kapó 9-14 éves lányok és fiúk GMT-értékei nem voltak rosszabbak, mint a 3 adag Gardasil 9-et kapó 16-26 éves nők GMT-értékei.

Egy klinikai vizsgálatban a qHPV-vakcina 2 adagját kapó 9-13 éves lányoknál az antitestválasz perzisztenciáját legalább 5 évig bizonyították.

A Gardasil 9 2 dózisú adagolásának védettségének időtartamát nem állapították meg.

Várandósság

A Gardasil 9 speciális vizsgálatai terhes nőknél nem készültek. A qHPV vakcinát aktív kontrollként használták a Gardasil 9 klinikai fejlesztési programja során.

A Gardasil 9 klinikai fejlesztése során; 2586 nő (1347 a Gardasil 9 csoportban vs. 1239 a qHPV vakcina csoportban) számolt be legalább egy terhességről. A Gardasil 9 vagy qHPV vakcinát kapó személyeknél a rendellenességek típusai vagy a nemkívánatos kimenetelű terhességek aránya összehasonlítható volt és összhangban volt az általános populációval.