Galantamin

Findings

Több mint 90 klinikai vizsgálatban értékelték a galantamin Alzheimer-kórra és más betegségekre gyakorolt hatását. Összességében az Alzheimer-kórban a kezelés több éve alatt következetes tüneti előnyt találtak a kognícióra és a klinikai mérésekre; azonban, mint minden kolinészterázgátló esetében, a galantamin hatásmérete kicsi.

Egy hat hónapos vizsgálatban például, amelyben 653 enyhe vagy közepesen súlyos Alzheimer-kórban szenvedő beteg vett részt, a galantamin 24 vagy 32 mg/nap adagolása nagyjából 3 pontos kezelési hatást eredményezett a placebóval szemben mind az ADAS-kogníciós skálán, mind a CIBIC-plus és a DAD globális klinikai benyomást mérő skálákon (Wilcock és mtsi., 2000). Egy külön, öt hónapos vizsgálatban 978 enyhe vagy közepesen súlyos Alzheimer-kórban szenvedő betegnél összehasonlították a placebót a lassan, 16 és 24 mg/nap végső dózisig emelt galantaminnal. Hasonlóképpen 3-3,6 pontos kezelési hatást mutatott ki az ADAS-cog-on, valamint előnyöket a globális klinikai funkció, a viselkedési tünetek és a mindennapi élettevékenységek terén (Tariot és mtsi., 2000).

A galantamin engedélyezése után vizsgálatokban vizsgálták, hogy befolyásolja-e a viselkedési tüneteket enyhe vagy közepesen súlyos Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél. A három különálló vizsgálatból összevont, 2033 betegre vonatkozó adatok poszt-hoc elemzése a neuropszichiátriai leltárral (NPI) mérve a galantamin kezelés előnyére utalt, különösen a nyugtalanság, a szorongás, a gátlástalanság és az aberráns mozgások tünetei tekintetében; négy vizsgálat későbbi elemzése nagyjából ugyanezt az eredményt mutatta (Herrmann és mtsi., 2005; Kavanagh és mtsi., 2011). Más forgalomba hozatalt követő vizsgálatok a galantamin-kezelés további szempontjait értékelték az Alzheimer-kórban, például a gyógyszer figyelemre gyakorolt hatását és az enyhe Alzheimer-kórban mutatott hatékonyságát (Vellas és mtsi., 2005; Orgogozo és mtsi., 2004).

A galantamin hosszú távú hatékonyságát több vizsgálat is értékelte. Összességében szerény, de konzisztens kognitív és klinikai előnyökről számoltak be a három-négy éven át tartó folyamatos kezelés során (pl. Raskind és mtsi., 2004). Konferenciákon beszámoltak arról, hogy a hosszú távú galantamin-kezelés késlelteti a beteg idősotthonba kerülését (lásd a vállalat sajtóközleményét); hasonló tanulmányokat publikáltak a szakirodalomban (Feldman és mtsi., 2009).

Egy másik kérdés az, hogy az idős és előrehaladott betegségben szenvedő betegek ugyanolyan jól reagálnak-e a kolinészteráz-kezelésre, mint a 70-es éveikben járó betegek és az enyhe vagy közepesen súlyos betegségben szenvedők. A 80 éves és idősebb betegekre vonatkozó, négy különböző 3. fázisú vizsgálatból összevont adatok elemzése azt sugallta, hogy a galantamin előnyös a kezelésre ebben a korcsoportban (Marcusson és mtsi., 2003). Négy három-hat hónapos vizsgálat adatainak összevont retrospektív elemzése a közepesen súlyos és súlyos Alzheimer-kór esetében jelentette a kezelés előnyét, akárcsak a későbbi, kifejezetten a súlyos Alzheimer-kórra vonatkozó nemzetközi SERAD vizsgálat (Wilkinson és mtsi., 2002; Burns és mtsi., 2009).

2005-ben átmenetileg felkerült a biztonsági zászló, amikor két enyhe kognitív zavarral végzett vizsgálatban a galantamin csoportban több haláleset történt, mint a placebocsoportban, és a gyógyszer felírási tájékoztatóját ennek megfelelően frissítették (lásd a 2005. januári híradást; WHO Pharmaceuticals hírlevél). A későbbi metaanalízis ellentmondott ennek a megállapításnak (pl. Feldman és mtsai., 2009). 2012-ben egy külön kétéves, 2051 enyhe vagy közepesen súlyos Alzheimer-kórban szenvedő beteggel végzett vizsgálatban a jelentések szerint a napi 8-24 mg galantamin nemcsak a kogníció és a funkciók kisebb mértékű hanyatlásával, hanem a placebóhoz képest alacsonyabb halálozással is összefüggésbe hozható volt (lásd a cég sajtóközleményét). Ez utóbbi tanulmányt nem publikálták a szakirodalomban.

Mindamellett, hogy a galantamint már nem tekintik a mortalitást növelőnek MCI-ben, mind a két eredeti MCI-kísérletben, mind a kolinészterázgátló klinikai kísérleti irodalomban szereplő MCI-betegek szélesebb körű metaanalízisében hatástalannak találták ebben a populációban (lásd Winblad et al, 2008; Tricco et al., 2013).

Az acetilkolinészteráz terápiák közül a galantamin, a donepezil és a rivastigmin összességében hasonló hatékonyságúnak és biztonságosságúnak tekinthető, de kevés egymás melletti összehasonlítást végeztek. Egy ilyen vizsgálat, amely a galantamint és a donepezilt hasonlította össze egy éven keresztül, a galantamin esetében valamivel nagyobb kognitív előnyről és a gondozók nagyobb mértékű tehermentesítéséről számolt be, hasonló eredmények mellett a tolerálhatóság és a mindennapi élettevékenységek terén (Wilcock és mtsi., 2003). A klinikai gyakorlatban a galantamint – vagy donepezilt vagy rivastigmint – gyakran az NMDA-antagonista memantinnal kombinálva írják fel (Atri 2011).

A 4. fázisban végzett vizsgálatokban a galantamint az Alzheimer-kórtól eltérő állapotokban is értékelték. Ezek közé tartozik a vaszkuláris demencia, a tardív diszkinézia, a figyelemhiányos hiperaktivitási zavar, a poszttraumás fejfájás, a műtét utáni delírium, a depresszió, a Tourette-szindróma, a bipoláris zavar, a kogníció skizofréniában és a stroke. A krónikus fáradtság és a fibromyalgiára irányuló fejlesztési kísérleteket leállították. A galantamint továbbra is aktívan vizsgálják bipoláris zavar és skizofrénia kognitív fokozójaként, valamint a nikotin- vagy kokainfüggőség megszüntetésének segítőjeként. A galantamin széles körű tesztelése ellenére azonban 2014-ben a hatósági engedélyt nem terjesztették ki az eredeti, enyhe vagy közepesen súlyos Alzheimer-kórra vonatkozó indikáción túlra.

A kolinészterázgátló terápiák Alzheimer-kórra történő kezdeti engedélyezése után néhány évig a szerény hatásméretük vitát váltott ki a költséghatékonyságukkal kapcsolatban (lásd a 2004. júliusi híradást és a terjedelmes kommentárt). Az Egyesült Államokban, Kanadában és az európai országokban végzett farmakoökonómiai vizsgálatok általában azt találták, hogy a kolinészteráz-gátló kezelés csökkenti az ellátás költségeit. Az Egyesült Királyságban ez a vita megkérdőjelezte a kolinészteráz-gátlók általános egészségügyi ellátórendszer általi fedezetét. Az Egyesült Királyság Nemzeti Egészségügyi és Ellátási Kiválósági Intézete (National Institute for Health and Care Excellence, NICE) 2007-ben korlátozta e gyógyszerek alkalmazását, de 2010-ben újraértékelte a kérdést, és 2011-ben iránymutatást adott ki, amelyben a galantamin alkalmazását javasolta az enyhe és közepesen súlyos Alzheimer-kór kezelésében (lásd pl. Garfield és mtsi., 2002; NICE útmutató). A legújabb farmakoökonómiai vizsgálatok megerősítik a galantamin költséghatékonyságát (pl. Hyde és mtsai., 2013).

A galantaminkísérletek átfogó áttekintését lásd a clinicaltrials.gov.

oldalon.