Frontiers in Oncology

Background

A sugárzás okozta csontritkulás és az ebből eredő elégtelenségi törések (IF) nagyon gyakoriak. Az irodalomban a hasi vagy kismedencei besugárzást követően jelentett IF-ek előfordulása 7 és 45% között változik (1-8). Bizonyos onkológiai helyzetekben, mint például az emlő- és prosztatarák hormonális kezelése, a klinikusok ismerik a kezeléssel összefüggő oszteoporózist és törési kockázatot (9-13). A kettős energiájú röntgenabszorpciót (DEXA) rutinszerűen elrendelik, és a betegek követése során profilaktikusan olyan csontritkulás elleni megelőző intézkedéseket alkalmaznak, mint a kalcium, a D-vitamin vagy a bifoszfonátok. A csontok egészségének rutinszerű értékelése azonban nem történik meg, és a sugárzással összefüggő csonttoxicitással és az IF-ekkel kapcsolatban nincs tudatosság a sugárterápiás onkológusok körében. Bár az IF-ek gyakran előfordulnak a hasi vagy kismedencei besugárzást követően a betegek követése során, és manapság igen nagy gyakorisággal figyelhetők meg sztereotaxiás besugárzások után, a sugáronkológiai gyakorlatban nem veszik figyelembe a DEXA vagy más alternatív csontsűrűség (BMD) mérést (1-8, 14-16). Mivel a sugáronkológusok nem ismerik az IF-eket, ezeket az IF-eket gyakran nem ismerik fel, vagy néha az elsődleges daganat csontmetasztázisainak tekintik, ami műhibához és felesleges vizsgálatokhoz, valamint a betegek pszichés megterheléséhez vezet.

Nemrégiben 9,6%-os csigolyatörési kockázatot mutattunk ki hasi besugárzással kezelt betegeknél (8). Úgy gondoljuk, hogy a sugárterápia tervezésénél a csontot kockázati szervnek kell tekinteni, és a BMD-t rendszeresen mérni és követni kell ezeknél a betegeknél a besugárzás előtt és után. A sugárterápiás onkológusok legfontosabb eszközükkel, a sugárkezelést tervező rendszerrel határozhatják meg betegeik és a fel nem ismert IF-ek csontegészségét.

A BMD a csont ásványianyag- és kalciumsűrűségének mérése, és DEXA-val határozzák meg (17, 18). A DEXA jelenleg a BMD számszerűsítésének arany standard módszerének tekinthető, és bizonyítottan korrelál a töréskockázattal és a kezelés hatékonyságával (17, 18). Számos tanulmány kimutatta, hogy a számítógépes tomográfiából (CT) származó Hounsfield-egységek (HU) szoros korrelációt mutatnak a DEXA által szolgáltatott BMD-vel (19-22). A HU-értékek megbízható becslést adhatnak a regionális csonterősségről és a BMD-ről, és nagy pontossággal felhasználhatók az osteoporosis kizárására (19-22). Továbbá a CT-vizsgálat a DEXA-val összehasonlítva lehetővé teszi a csigolyatörések pontosabb azonosítását (23). A diagnosztikai és sugártervezési CT-vizsgálatokat vagy a betegség stádiumának megállapítása, a sugárkezelés megtervezése vagy a betegek rutinszerű követése céljából rendelik. A CT-eredetű HU-kat ezeknél a betegeknél felhasználhatjuk a BMD meghatározására és nyomon követésére, és így elkerülhetjük a DEXA-mérésből származó többletköltségeket és a további sugárterhelést. Ezen előnyök mellett a CT-felvételekből könnyen rekonstruált szagittális csigolyanézetek felhasználhatók a fel nem ismert és tünetmentes csonttörések értékelésére.

A jelen tanulmány célja a csontsűrűség-csökkenés és a nem diagnosztizált csigolyatörések kimutatása a hasi sugárterápiával kezelt betegeknél a kezeléstervező rendszerbe importált CT-felvételekből mért HU-k és a csigolyák szagittális rekonstrukciója révén.

Módszerek

Ötvenhét egymást követő, gyomor adenokarcinóma miatt operált beteg került a vizsgálati csoportba, akik adjuváns hasi sugárterápiában részesültek. Harmincnégy egymást követő, korai stádiumú betegségben szenvedő beteg, akik a műtét után nem szorultak adjuváns kezelésre, alkotta a kontrollcsoportot.

A besugárzott betegeknél a besugárzást 6 vagy 15 MV fotonokkal végezték konformális, intenzitásmodulált vagy volumetrikusan modulált íves kezeléstervezéssel. Az előírt sugárdózis 46 Gy volt 23 frakcióban, napi 2 Gy-vel, vagy 45 Gy 25 frakcióban, napi 1, 8 Gy-vel, heti 5 napon át, 5 héten keresztül. Valamennyi beteg vagy bolus vagy infúziós 5-fluorouracilt kapott, egy ciklust a sugárkezelés előtt, két ciklust a sugárkezeléssel egyidejűleg és egy ciklust a sugárkezelés után. Minden betegtől tájékozott beleegyezést kaptunk, és a vizsgálatot a kórház helyi etikai bizottsága jóváhagyta.

A tervezési és diagnosztikai tomográfiákat többdetektoros CT-szkennerrel (LightSpeed 16 szelet vagy VCT 64 szelet; GE Healthcare, Waukesha, WI) készítettük 3 vagy 5 mm-es szeletvastagsággal. A hasi tomográfiákat a radiológiai képarchiváló és kommunikációs rendszerből importálták az Eclipse kezeléstervező rendszerbe (TPS) (Varian Medical Systems, Palo Alto, CA). A vizsgálati csoportban az első tomográfia már a kezeléstervező rendszerben volt a sugártervezéshez. A második tomográfiát 1 évvel a sugárterápia után készítették el, és importálták a kezeléstervező rendszerbe. A kontrollcsoportban a közvetlenül a műtét után és 1 évvel később készült hasi tomográfiákat importálták a tervezőrendszerbe. A T12-L1-L2 csigolyatesteket a besugárzott betegeknél egy sugáronkológus kontúrozta az egyes csigolyatestek átlagos sugárdózisának meghatározása érdekében. Ezt követően egy tapasztalt radiológus a TPS segítségével meghatározta ugyanazon csigolyák átlagos HU-értékeit az összes beteg esetében. A betegek mindkét csoportjának átlagos HU-értékeit 1 évvel később újra megmérték.

A vizsgálat kezdetén mért és az 1 évvel később kapott HU-értékeket minden egyes csigolyatestre vonatkozóan minden csoportnál kiszámították, és meghatározták a HU-k százalékos változását (Δ%HU). Bár a HU-mérések időtartamát a vizsgálat elején és 1 évvel későbbre terveztük, a kezelés után még legalább 5 évig rendszeresen követtük a betegeket az onkológiai kimenetel érdekében. A csigolyák kompressziós töréseit, ha kialakultak, a nyomon követés során a számítógépes tomográfiákról készült sagittális csigolyarekonstrukciókból határoztuk meg.

HU mérési technika

AHU-kat a T12, L1, L2 csigolyatestek trabecularis régióinak axiális keresztmetszeteinél mértük. Minden csigolyatestet három axiális szegmensre osztottunk, és a HU-kat úgy számoltuk ki, hogy téglalap alakú érdeklődési területet (ROI) helyeztünk el a csigolyatest trabecularis csontjának egy területe fölé. Igyekeztünk elkerülni a basivertebralis vénás plexust hátulról és a subchondralis szklerotikus csontot. A méréseket az 1. kiegészítő ábra részletezi. Az egyes csigolyák három axiális szegmensének átlagos HU-értékeit átlagoltuk, hogy meghatározzuk az egyes csigolyatestek végső HU-értékét. A HUpre a kezdeti CT-n mért HU-értéket jelenti mind a vizsgálati, mind a kontrollcsoport esetében, míg a HUpost az 1 év után mért HU-értéket határozza meg.

Statisztikai elemzések

A csonttompulás százalékos csökkenését (Δ%HU) minden egyes csigolya esetében a következő egyenlet segítségével számoltuk ki:

Chi-négyzet elemzéseket végeztünk a csoportok életkora, neme és tumorjellemzői közötti különbségek kimutatására. Students t-próbát alkalmaztunk az egyes csoportok pre és post HU-értékei közötti, valamint a két csoport közötti különbségek meghatározására, továbbá a vizsgált csoportban három sugárdózisszint (<20 Gy, 20-40 Gy és >40 Gy) esetében. A sugárdózisnak a Δ%HU változására gyakorolt hatásának közvetlen értékeléséhez Pearson-féle korrelációs elemzést végeztünk a Δ%HU és a sugárdózis között. A < 0,05 p-értéket szignifikánsnak tekintettük. A statisztikai elemzést a Statistical Package for Social Sciences (SPSS) 17.0 szoftverrel végeztük.

Eredmények

A beteg és a kezelés adatait az 1. táblázat tartalmazza. A csoportok között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az életkor, a nem, a műtéti reszekció típusa és a tumor elhelyezkedése tekintetében. A T12, L1 és L2 csigolyák átlagos HU-értékeit mindkét csoportban megmérték. A vizsgálat kezdetén nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az összes csigolya esetében mért HU-értékekben a vizsgálati és a kontrollcsoportok között. Míg a T12, L1, L2 csigolyák átlagos HU-értékei szignifikánsan csökkentek a vizsgálati csoportban (p < 0,001 minden egyes csigolya esetében) 1 év elteltével, addig a kontrollcsoportban ugyanezen időszak alatt nem találtunk szignifikáns változást a HU-értékekben (p: 0,09-0,08-0,24, illetve). A 2. táblázat összefoglalja a HU-értékek változását a vizsgálati és a kontrollcsoportban.

A T12, L1 és L2 csigolyák átlagos sugárdózisai a vizsgált csoportban 34,55 ± 11,1; 31,82 ± 12,4; 30,37 ± 13,6 Gy voltak. Negatív és szignifikáns korrelációt találtak a Δ%HU és az egyes csigolyák által kapott sugárdózis között. A sugárzási dózis növekedésével a HU-k csökkentek az egyes csigolyákban. Ezt az 1-3. ábrák foglalják össze.

A csigolya által kapott sugárdózis és a HU-változás közötti összefüggést a 3. táblázatban foglaltuk össze. Bár a HU-értékek csökkenése statisztikailag szignifikáns volt a 20 Gy feletti sugárdózisoknál, a HU-értékek nem változtak szignifikánsan a 20 Gy alatti sugárdózisoknál, kivéve az L2 csigolyákat.

Törések

Míg a kontrollcsoportban egyetlen betegnél sem volt törés, addig a besugárzott csoportban 57 betegből 4 betegnél (%7) csigolyatörés alakult ki a vizsgálat során. Míg a csigolyatörések közül kettőt nőknél, kettőt férfiaknál figyeltek meg. A töréseket a besugárzást követő 16., 18., 20. és 26. hónapban állapították meg, a medián követési idő 24 hónap volt (tartomány: 12-36 hónap). Három betegnél az L1 csigolyában, egy betegnél pedig az L2 csigolyában észleltek törést. Az egyes törött csigolyák által kapott átlagos sugárdózisok a következők voltak: 39, 28,5, 22,3, 31 Gy. A csigolyatörést szenvedett betegek jellemzőit az 1. kiegészítő táblázat és a 2. kiegészítő ábra foglalja össze.

Diszkusszió

A sugárterápia közvetlen és közvetett mechanizmusok révén csontritkuláshoz vezet, és a klinikai gyakorlatban gyakran alakulnak ki IF-ek kismedencei vagy hasi besugárzások után (1-8). A csigolya- és kismedencei IF-ek gyakoriak, és a sugárterápia fontos késői mellékhatását jelentik. A sugárterápiás onkológusok azonban nincsenek tisztában a sugárzás okozta csontritkulással és csonttoxicitással. A sugárzás okozta csonttoxicitás ismeretlensége miatt nem fordítanak különösebb figyelmet e fontos késői szövődmény megelőzésére. Mi korábbi tanulmányunkban (8) megpróbáltuk hangsúlyozni ennek a problémának a fontosságát, és beszámoltunk a csigolyatörések igen magas előfordulási gyakoriságáról a hasi besugárzások után, akárcsak a kismedencei daganatok miatt besugárzott betegeknél (1-7).

A sugárterápiás onkológusok a sugárkezelés tervezése során nagy figyelmet fordítanak az egyes veszélyeztetett szervek által kapott sugárdózisra. Bár a III/IV. fokozatú késői toxicitás aránya ezeknél a nagyon szorosan követett szövődményeknél nem haladja meg a bizonyos százalékos arányokat, a hasi, illetve kismedencei sugárterápiával összefüggő csonttoxicitás és az ebből eredő csonttörések valóban magasabbak, mint a jól ismert III/IV. fokozatú késői toxicitások. Míg a dóziskorlátok jól meghatározottak a közismerten veszélyeztetett szervek esetében, és meghatározóak a végleges terv jóváhagyásakor, addig a csontszövet esetében ez nem így van.

Még a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) legújabb, 5.0-s verziójában sincs külön definíció a besugárzásból eredő csonttoxicitásra (24). A sugáronkológiai gyakorlatban nincsenek a csontra vonatkozó toxicitásértékelési kritériumok. Sem a LENT-SOMA késői toxicitási pontozási táblázatokban, sem a Quantitative Analyses of Normal Tissue Effects in the Clinic (QUANTEC) jelentésben a csontot nem határozták meg veszélyeztetett szervként, és nem határoztak meg dózis- és mennyiségi korlátozást erre a szövetre (25, 26). A korábbi vizsgálatok és a nemrégiben publikált tanulmányunk azonban azt mutatta, hogy az oszteoporózist és a csonttörés kockázatát komolyan figyelembe kell venni, és a besugárzott betegek követése során meg kell tenni a szükséges óvintézkedéseket a sugárzással összefüggő törések megelőzése érdekében (1-8).

A BMD számszerűsítésére és az oszteoporózis rutinszerű szűrésére a DEXA az arany standard módszer. A sugárterápiás onkológusok nem rendelnek DEXA-t a kismedencei vagy hasi besugárzásban részesülő betegeik számára. Nem konzultálnak ezekkel a betegekkel az endokrinológussal a töréskockázat felmérése és a csontritkulás megléte céljából a sugárkezelés előtt. Sugáronkológusként azonban használhatjuk a tervezőrendszerünket a BMD és a csontritkulás kockázatának meghatározására. Ezek az értékelések könnyen elvégezhetők a CT-vizsgálatokon keresztül, amelyeket akár a betegség stádiumbeállítása, akár a sugárkezelés tervezése és a betegek nyomon követése céljából rendelnek. A BMD-csökkenést, az oszteoporózist és az észrevétlen töréseket a betegek tervezőrendszerbe importált CT-felvételeiből a csont HU-értékeinek mérésével, valamint a besugárzott csontterületek szagittális képeinek elkészítésével tudjuk meghatározni.

A közelmúltban felvetették, hogy a CT-ből származó csont HU-értékek felhasználhatók a csökkent BMD-vel és oszteoporózissal rendelkező betegek azonosítására (19-22, 27-30). Pickhardt és munkatársai (22) egyértelműen meghatározták, hogyan mérhetők és használhatók a csont HU-értékei a DEXA alternatívájaként a BMD és az oszteoporózis diagnózisának felállítására. Ezekben a vizsgálatokban, míg a 100 alatti csont HU-értékeket osteoporosisra utalónak, a 100 és 160 közötti HU-értékeket osteopeniára utalónak, a 160 feletti HU-értékeket pedig normális csont ásványi sűrűségre utalónak tekintik (19-22). A 160 feletti HU-értékkel rendelkező betegek csontsűrűsége normális, így nincs szükség DEXA-mérésre, és nem kell aggódni a csontok egészségéért. A 100 és 160 közötti HU-értékkel rendelkező betegek csontritkulásosnak tekinthetők, és korai beavatkozásra van szükségük a jövőbeni csontritkulás és törésveszély megelőzése érdekében. A 100 alatti HU-értékkel rendelkező betegeket csontritkulásosnak kell tekinteni. Az alacsony HU-értékeknek figyelmeztetniük kell a sugárkezeléssel foglalkozó onkológust a sugárzásnak kitett csontos területeken a későbbi törésveszélyre. Ezeket a betegeket a sugárkezelés előtt konzultálni kell az endokrinológussal. A csont ásványi sűrűségének és a csontritkulás meghatározására szolgáló DEXA és HU összehasonlításával végzett vizsgálatokban a CT-felvételekből történő HU-meghatározás során néhány, a DEXA alapján nem csontritkulásos csoportba tartozó betegnél csigolyatörést mutattak ki (22, 29-31).

Vizsgálatunkban arra törekedtünk, hogy a sugáronkológusok számára egyszerű módszert találjunk a csontritkulás diagnosztizálására és a törési kockázat meghatározására. Ha ezeket a méréseket beépítjük a mindennapi rutinba a sugárkezelés tervezése során, akkor meghatározhatjuk az oszteopéniát, az oszteoporózist és a törési kockázatot azoknál a betegeknél, akik hasi vagy kismedencei sugárterápiában részesülnek, és időben beavatkozhatunk a késői sugárzás okozta csonttoxicitás megelőzése érdekében.

Míg a T12, L1, L2 csigolyák kiindulási és 1 évvel későbbi HU-értékei között a kontrollcsoportban nem volt statisztikai szignifikáns különbség, a besugárzott betegeknél jelentősen csökkentek a HU-értékek. Csigolyatöréseket csak a besugárzott betegeknél találtunk. Az 57 betegből négynél volt csigolyatörés a 24 hónapos medián követés után, a törések kumulatív előfordulási aránya 7% volt. Bár a követési idő rövid volt, és a törések többsége tünetmentes volt, korábbi tanulmányunkban 9,6%-os törési arányról számoltunk be, hosszabb követési idővel, és e törések többsége tünetmentes volt (8). A magas csonttörési kockázat ezeknél a betegeknél figyelmet érdemel, és a csontot veszélyeztetett szervnek kell tekinteni. A sugárterápiát követően a csonttörések kialakulásáig eltelt idő 2 és 63 hónap között mozgott (2, 14). Érdekes módon a törések mint IV. fokozatú késői sugárfertőzés nagyobb gyakorisággal fordulnak elő, mint más jól ismert késői sugárfertőzések, például sugárfibrózis, cystitis, proctitis stb.

A HU csökkenése dózisfüggő volt. A csontok HU-értékeinek csökkenése nagyobb kockázatot jelentett a csigolyák által kapott nagyobb sugárdózisok esetén. Ugyanakkor azt találtuk, hogy a HU-értékek csökkenése nem volt szignifikáns a 20 Gy alatti sugárdózisnak kitett csigolyatestek esetében.

A szakirodalomban ellentmondásos eredmények vannak a tekintetben, hogy a BMD-vesztés milyen sugárdózisban figyelhető meg. Míg egy vizsgálat BMD-vesztést mutatott ki a 22,5 Gy kismedencei besugárzással kezelt betegeknél, egy másik vizsgálat nem mutatott ki összefüggést a sugárdózis és az elégtelen törés kockázata között (32, 33). Wei és munkatársai (33) arról számoltak be, hogy még az 5 Gy csigolyasugárzási dózis is jelentős BMD-csökkenést és IF-eket eredményez a hasi sugárterápiával kezelt betegeknél. Ők is javasolták a csigolyatestek sugárzási dózisának korlátozását, különösen azoknál a betegeknél, akiknél a sugárkezelés tervezése során alacsony HU-értékeket észleltek. Ezért a sugárzási mezőn belüli csigolyákra dóziskorlátozást kell meghatározni. A dóziskorlátozások a sugárkezelés tervezése során mért HU-értékektől függően változhatnak. Meg kell próbálnunk csökkenteni a sugárzási mezőn belüli csigolyacsontok átlagos sugárdózisát, különösen az idős és már csontritkulásos betegeknél.

Következtetések

A sugárzás okozta csontritkulás és az ebből eredő elégtelenségtörések (IF) nagyon gyakoriak. A BMD-csökkenés, az oszteoporózis és az észrevétlen törések kimutathatók a csont HU-értékeinek mérésével a betegek tervező rendszerbe importált CT-felvételeiből, valamint a besugárzott csontterületek szagittális képeinek rekonstrukciójával. Azoknál a betegeknél, akiknél a sugártervezés során már alacsony csont HU-értékeket észleltek, korán be lehet avatkozni a csont egészségének helyreállítása és a sugárkezeléssel összefüggő jövőbeli törések megelőzése érdekében. A sugárzással kapcsolatos csonttoxicitás megelőzése érdekében a kezelés tervezésének időpontjában már alacsony HU-értékekkel rendelkező csigolyacsontok sugárzási dózisát 20 Gy alá kell korlátozni.

Adatok hozzáférhetőségi nyilatkozata

A cikkben leírt anyagok, beleértve az összes releváns nyers adatot, szabadon hozzáférhetőek minden olyan tudós számára, aki azokat nem kereskedelmi célokra, a résztvevők titoktartásának megsértése nélkül kívánja felhasználni, és a megfelelő szerzőtől beszerezhetőek.

Etikai nyilatkozat

Vizsgálatunkat a Helsinki Nyilatkozatnak megfelelően végeztük. A vizsgálatot a Dr. Lutfi Kirdar Kartal Oktatási és Kutató Kórház etikai bizottsága jóváhagyta (2017/514/109/2). A vizsgálatban részt vevők mindegyikétől írásbeli beleegyezést kaptunk.

Author Contributions

GY: a teljes vizsgálat integritásának garanciája. GY és CG: a tanulmány koncepciója és tervezése. NC: irodalomkutatás. GY, CG, IK, OS és NC: klinikai vizsgálatok. GY: statisztikai elemzés. OS: a kézirat elkészítése. CG: kéziratszerkesztés. Minden szerző elolvasta és jóváhagyta a végleges kéziratot.

Érdekütközés

A szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában végezték, amelyek potenciális érdekellentétként értelmezhetők.

Kiegészítő anyagok

A cikkhez tartozó kiegészítő anyagok online elérhetők a következő címen: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2020.00742/full#supplementary-material

Rövidítések

IFs, Insuffiency fractures; DEXA, Dual energy x-ray absorptiometry; BMD, Bone mineral density; CT, Computerized tomography; HU, Hounsfield unit; Δ%HU, Percent change in HU; ROI, Region of interest; SPSS, Statistical package for the social sciences; CTCAE, Common terminology criteria for adverse event; QUANTEC, Quantitative analyses of normal tissue effects in the clinic.