Forfivo XL

FIGYELMEZTETÉSEK

Az ÓVALLÁSOK szakasz részeként szerepel.

MEGFIGYELMEZTETÉSEK

Suicid gondolatok és viselkedés gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél

Felnőtt és gyermekkori MDD-ben szenvedő betegeknél előfordulhat depressziójuk súlyosbodása és/vagy öngyilkossági gondolatok és viselkedés (szuiciditás) vagy szokatlan viselkedésváltozások megjelenése, függetlenül attól, hogy szednek-e antidepresszáns gyógyszereket vagy sem, és ez a kockázat fennállhat, amíg jelentős remisszió nem következik be. Az öngyilkosság a depresszió és bizonyos más pszichiátriai zavarok ismert kockázata, és ezek a zavarok önmagukban a legerősebb előrejelzői az öngyilkosságnak. Régóta fennáll az az aggodalom, hogy az antidepresszánsok szerepet játszhatnak a depresszió súlyosbodásának és az öngyilkosság kialakulásának előidézésében bizonyos betegeknél a kezelés korai szakaszában.

Az antidepresszánsokkal (SSRI-k és mások) végzett rövid távú, placebokontrollos vizsgálatok összesített elemzései azt mutatják, hogy ezek a gyógyszerek növelik az öngyilkos gondolkodás és viselkedés (öngyilkosság) kockázatát MDD-ben és más pszichiátriai zavarokban szenvedő gyermekek, serdülők és fiatal felnőttek (18 és 24 év közöttiek) körében. A rövid távú vizsgálatok nem mutatták ki az antidepresszánsok hatására az öngyilkosság kockázatának növekedését a placebóhoz képest a 24 évesnél idősebb felnőtteknél; a 65 éves és idősebb felnőtteknél az antidepresszánsok hatására a placebóhoz képest csökkenés mutatkozott.

A MDD-ben, kényszerbetegségben (OCD) vagy egyéb pszichiátriai zavarban szenvedő gyermekeken és serdülőkön végzett placebokontrollos vizsgálatok összevont elemzései összesen 24 rövid távú vizsgálatot foglaltak magukban 9 antidepresszáns gyógyszerrel, több mint 4400 beteggel. Az MDD-ben vagy egyéb pszichiátriai rendellenességben szenvedő felnőtteknél végzett placebokontrollos vizsgálatok összevont elemzése összesen 295 rövid távú vizsgálatot (medián időtartama 2 hónap) tartalmazott 11 antidepresszáns gyógyszerrel, több mint 77 000 betegen. A gyógyszerek között jelentős eltérés mutatkozott az öngyilkosság kockázatában, de szinte minden vizsgált gyógyszer esetében tendencia volt a fiatalabb betegeknél való növekedés. Az öngyilkosság abszolút kockázatában különbségek mutatkoztak a különböző indikációk között, a legmagasabb előfordulási gyakorisággal az MDD esetében. A kockázati különbségek (gyógyszer vs. placebo) azonban viszonylag stabilak voltak az életkori rétegeken belül és az indikációk között. Ezeket a kockázati különbségeket (a gyógyszer és a placebo közötti különbség az 1000 kezelt betegre jutó öngyilkossági esetek számában) az 1. táblázat tartalmazza.

1. táblázat: Az öngyilkossági esetek számának kockázati különbségei korcsoportonként az antidepresszánsok összesített placebokontrollált vizsgálataiban gyermek- és felnőtt betegeken

Korcsoport (év)	gyógyszer-?Placebo különbség az öngyilkossági esetek számában 1000 kezelt betegre vetítve
A placebohoz képest
< 18	14 további eset
18-24	5 további eset
csökkenés a placebóhoz képest
25-64	1 kevesebb eset
≥ 65	6 kevesebb eset

A gyermekgyógyászati vizsgálatok egyikében sem történt öngyilkosság. A felnőtt vizsgálatokban voltak öngyilkosságok, de a számuk nem volt elegendő ahhoz, hogy a gyógyszer öngyilkosságra gyakorolt hatásáról következtetést lehessen levonni.

Nem ismert, hogy az öngyilkossági kockázat kiterjed-e a hosszabb távú, azaz néhány hónapon túli használatra. A depresszióban szenvedő felnőtteknél végzett placebokontrollált fenntartó vizsgálatokból azonban jelentős bizonyíték van arra, hogy az antidepresszánsok alkalmazása késleltetheti a depresszió kiújulását.

Minden, bármilyen indikációban antidepresszánssal kezelt beteget megfelelően nyomon kell követni, és szorosan figyelni kell a klinikai állapotromlás, az öngyilkosság és a szokatlan viselkedésváltozások szempontjából, különösen a gyógyszeres kezelés első néhány hónapjában, vagy a dózisváltozások, akár növelések, akár csökkentések idején .

A következő tünetekről, szorongás, nyugtalanság, pánikrohamok, álmatlanság, ingerlékenység, ellenségesség, agresszivitás, impulzivitás, akathisia (pszichomotoros nyugtalanság), hipománia és mánia jelentek meg felnőtt és gyermek betegeknél, akiket antidepresszánsokkal kezelnek MDD, valamint más indikációk miatt, mind pszichiátriai, mind nem pszichiátriai okokból. Bár az ilyen tünetek megjelenése és a depresszió súlyosbodása és/vagy az öngyilkossági késztetések megjelenése közötti okozati összefüggést nem sikerült megállapítani, aggodalomra ad okot, hogy az ilyen tünetek a kialakuló szuiciditás előjelei lehetnek.

Megfontolandó a terápiás séma megváltoztatása, beleértve a gyógyszeres kezelés esetleges abbahagyását azoknál a betegeknél, akiknek depressziója tartósan rosszabbodik, vagy akiknél kialakuló szuiciditás vagy olyan tünetek jelentkeznek, amelyek a depresszió súlyosbodásának vagy a szuiciditás előjelei lehetnek, különösen, ha ezek a tünetek súlyosak, hirtelen jelentkeznek, vagy nem voltak részei a beteg jelenlegi tüneteinek.

Az MDD vagy más indikációk miatt antidepresszánsokkal kezelt betegek családjait és gondozóit, mind pszichiátriai, mind nem pszichiátriai indikációk miatt, figyelmeztetni kell arra, hogy a betegeket figyelemmel kell kísérni a nyugtalanság, ingerlékenység, szokatlan viselkedésbeli változások és a fent leírt egyéb tünetek megjelenése, valamint az öngyilkossági tünetek megjelenése szempontjából, és az ilyen tüneteket azonnal jelenteni kell az egészségügyi szolgáltatóknak. Az ilyen megfigyelésnek magában kell foglalnia a családtagok és a gondozók napi megfigyelését is. A FORFIVO XL-recepteket a helyes betegkezeléssel összhangban lévő legkisebb tablettamennyiségre kell felírni a túladagolás kockázatának csökkentése érdekében.

Neuropszichiátriai mellékhatások és öngyilkossági kockázat dohányzásról való leszokás kezelésében

A FORFIVO XL-t nem engedélyezték dohányzásról való leszokás kezelésére; a bupropion-hidroklorid retard oldat azonban engedélyezett erre a célra. Súlyos neuropszichiátriai mellékhatásokról számoltak be a dohányzásról való leszokás céljából bupropiont szedő betegeknél. Ezek a forgalomba hozatal utáni jelentések között szerepeltek hangulatváltozások (beleértve a depressziót és a mániát), pszichózis, hallucinációk, paranoia, téveszmék, gyilkos gondolatok, agresszió, ellenségesség, izgatottság, szorongás és pánik, valamint öngyilkossági gondolatok, öngyilkossági kísérlet és befejezett öngyilkosság . Egyes betegeknél, akik abbahagyták a dohányzást, a nikotinmegvonás tünetei jelentkezhetnek, beleértve a depressziós hangulatot is. Olyan dohányosoknál, akik gyógyszeres kezelés nélkül próbáltak leszokni a dohányzásról, depresszióról, ritkán öngyilkossági gondolatokról is beszámoltak. Néhány ilyen mellékhatás azonban olyan bupropiont szedő betegeknél is előfordult, akik továbbra is dohányoztak.

Neuropszichiátriai mellékhatások előfordultak pszichiátriai betegség nélküli és már meglévő pszichiátriai betegséggel rendelkező betegeknél; néhány betegnél pszichiátriai betegségük súlyosbodott. Figyelje meg a betegeket a neuropszichiátriai mellékhatások előfordulása szempontjából. Tájékoztassa a betegeket és a gondozókat, hogy a betegnek abba kell hagynia a FORFIVO XL szedését, és azonnal forduljon egészségügyi szolgáltatóhoz, ha agitációt, depressziós hangulatot, vagy a betegre nem jellemző viselkedés- vagy gondolkodásbeli változásokat észlel, vagy ha a betegnél öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkos viselkedés alakul ki. Számos forgalomba hozatal utáni esetben a bupropion abbahagyását követően a tünetek megszűnéséről számoltak be. Az egészségügyi szolgáltatónak értékelnie kell a mellékhatások súlyosságát és azt, hogy a beteg milyen mértékben profitál a kezelésből, és mérlegelnie kell a lehetőségeket, beleértve a kezelés folytatását szorosabb megfigyelés mellett, vagy a kezelés megszakítását. Számos forgalomba hozatal utáni esetben a bupropion abbahagyását követően a tünetek megszűnéséről számoltak be. Néhány esetben azonban a tünetek továbbra is fennálltak; ezért a tünetek megszűnéséig folyamatos megfigyelést és támogató kezelést kell biztosítani.

Görcsrohamok

A bupropion rohamot okozhat. A görcsroham kockázata dózisfüggő. Hagyja abba a FORFIVO XL alkalmazását, és ne kezdje újra a kezelést, ha a betegnél rohamot tapasztal.

A roham kockázata a beteg tényezőitől, a klinikai helyzetektől és a rohamküszöböt csökkentő, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerektől is függ. A FORFIVO XL kezelés megkezdése előtt vegye figyelembe ezeket a kockázatokat. A FORFIVO XL ellenjavallt olyan betegeknél, akiknek görcsrohama van, vagy olyan állapotokban szenvednek, amelyek növelik a görcsrohamok kockázatát (pl. súlyos fejsérülés, arteriovenosus malformáció, központi idegrendszeri tumor vagy CNS fertőzés, súlyos stroke, anorexia nervosa vagy bulimia, vagy az alkohol, benzodiazepinek, barbiturátok és antiepileptikumok hirtelen abbahagyása) . A következő állapotok szintén növelhetik a roham kockázatát: más, a rohamküszöböt csökkentő gyógyszerek egyidejű alkalmazása (pl. más bupropionkészítmények, antipszichotikumok, triciklikus antidepresszánsok, teofillin és szisztémás kortikoszteroidok), anyagcserezavarok (pl., hipoglikémia, hiponatrémia, súlyos májkárosodás és hipoxia), vagy tiltott kábítószerek (pl. kokain) vagy vényköteles gyógyszerek, például CNS-stimulánsok visszaélése vagy helytelen használata. További hajlamosító állapotok közé tartozik az orális hipoglikémiás gyógyszerekkel vagy inzulinnal kezelt cukorbetegség, anorexiás gyógyszerek alkalmazása, túlzott alkoholfogyasztás, benzodiazepinek, nyugtatók/hipnotikumok vagy ópiátok alkalmazása.

A görcsrohamok előfordulása a bupropion alkalmazásakor

A görcsrohamok előfordulását a bupropion retard felszívódásával nem értékelték hivatalosan klinikai vizsgálatokban. A bupropion-hidroklorid retard felszabadulású bupropionnal végzett vizsgálatokban 300 mg/napig a görcsrohamok előfordulása körülbelül 0,1% (1/1000 beteg) volt. Egy nagy prospektív, követéses vizsgálatban a rohamok előfordulása körülbelül 0,4% (13/3 200 beteg) volt a 300-450 mg/nap közötti azonnali felszabadulású bupropion-hidrokloriddal. Az azonnali hatóanyag-leadású bupropionra vonatkozóan felhalmozott további adatok arra utalnak, hogy a becsült görcsrohamok előfordulása 450 és 600 mg/nap között csaknem tízszeresére nő. A 600 mg-os adag a szokásos felnőtt adag kétszerese és a FORFIVO XL maximális ajánlott napi adagjának (450 mg) egy és egyharmada. A rohamok előfordulásának ez az aránytalan növekedése az adag növelésével óvatosságra int az adagolás során.

Hypertonia

A FORFIVO XL-kezelés emelkedett vérnyomást és magas vérnyomást eredményezhet. A FORFIVO XL kezelés megkezdése előtt mérje meg a vérnyomást, és a kezelés során rendszeresen ellenőrizze. A magas vérnyomás kockázata megnő, ha a FORFIVO XL-t MAOI-val vagy más, a dopaminerg vagy noradrenerg aktivitást fokozó gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazzák .

A bupropion-hidroklorid retard formulájának, a nikotin transzdermális rendszernek (NTS), a retard bupropion-hidroklorid és az NTS kombinációjának, valamint a placebónak a dohányzásról való leszokást elősegítő összehasonlító vizsgálat adatai arra utalnak, hogy a kezeléssel járó magas vérnyomás gyakoribb a retard bupropion-hidroklorid és az NTS kombinációjával kezelt betegeknél. Ebben a vizsgálatban a tartósan felszabaduló bupropion és NTS kombinációjával kezelt alanyok 6,1%-ánál fordult elő kezeléssel járó magas vérnyomás, szemben a tartósan felszabaduló bupropionnal, NTS-szel és placebóval kezelt alanyok 2,5%-ával, 1,6%-ával, illetve 3,1%-ával. Ezeknek az alanyoknak a többségénél már korábban is fennállt magas vérnyomás volt kimutatható. A tartósan felszabaduló bupropion és az NTS kombinációjával kezelt három alany (1,2%) és az NTS-szel kezelt 1 alany (0,4%) esetében a vizsgálatot magas vérnyomás miatt abbahagyták, míg a tartósan felszabaduló bupropionnal vagy placebóval kezelt alanyok közül egyiknél sem. A bupropion és nikotinpótló kombinációban részesülő betegeknél ajánlott a vérnyomás ellenőrzése.

A bupropion azonnali felszabadulású bupropion azonnali felszabadulású, stabil pangásos szívelégtelenségben szenvedő MDD-s alanyokon végzett klinikai vizsgálatban (N = 36) a bupropion 2 betegnél a már meglévő magas vérnyomás súlyosbodásával járt, ami a bupropionkezelés megszakításához vezetett. Nem állnak rendelkezésre kontrollált vizsgálatok, amelyek a bupropion biztonságosságát értékelték volna a közelmúltban szívinfarktusban vagy instabil szívbetegségben szenvedő betegeknél.

Mánia/hipománia aktiválása

Az antidepresszáns kezelés előidézhet mániás, vegyes vagy hipomániás mániás epizódot. Úgy tűnik, hogy a kockázat fokozott a bipoláris zavarban szenvedő vagy a bipoláris zavar kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél. A FORFIVO XL alkalmazásának megkezdése előtt szűrje ki a betegeket a bipoláris zavar kórtörténetére és a bipoláris zavar kockázati tényezőinek jelenlétére (pl. a családban előfordult bipoláris zavar, öngyilkosság vagy depresszió). A FORFIVO XL nem engedélyezett bipoláris depresszió kezelésére.

Pszichózis és egyéb neuropszichiátriai reakciók

A bupropionnal kezelt depressziós betegeknél különböző neuropszichiátriai jelek és tünetek jelentkeztek, beleértve a téveszméket, hallucinációkat, pszichózist, koncentrációs zavart, paranoiát és zavartságot. E betegek némelyikénél bipoláris zavart diagnosztizáltak. Néhány esetben ezek a tünetek a dózis csökkentésével és/vagy a kezelés megvonásával megszűntek. Ha ezek a reakciók jelentkeznek, hagyja abba a FORFIVO XL alkalmazását.

Angle-closure Glaucoma

Angle-closure Glaucoma: A pupillatágulat, amely számos antidepresszáns gyógyszer, köztük a FORFIVO XL alkalmazását követően jelentkezik, szögzáródási rohamot válthat ki olyan anatómiailag szűk szemzugú betegnél, akinek nincs szabad iridektómiája.

Túlérzékenységi reakciók

A bupropionnal végzett klinikai vizsgálatok során előfordultak anafilaktoid/anafilaxiás reakciók. A reakciókat olyan tünetekkel jellemezték, mint a viszketés, csalánkiütés, angioödéma és nehézlégzés, amelyek orvosi kezelést igényeltek. Ezenkívül a bupropionnal kapcsolatban ritka, spontán, forgalomba hozatal utáni erythema multiforme-ról, Stevens-Johnson-szindrómáról és anafilaxiás sokkról is beszámoltak. Utasítsa a betegeket, hogy hagyják abba a FORFIVO XL szedését és forduljanak egészségügyi szolgáltatóhoz, ha allergiás vagy anafilaktoid/anafilaxiás reakció alakul ki (pl., bőrkiütés, viszketés, csalánkiütés, mellkasi fájdalom, ödéma és légszomj) a kezelés alatt.

Az arthralgia, myalgia, kiütéssel járó láz és a szérumbetegség egyéb, késleltetett túlérzékenységre utaló tüneteiről számoltak be.

Betegtájékoztatás

Tanácsolja a betegnek, hogy olvassa el az FDA által jóváhagyott betegtájékoztatót (Gyógyszerkönyv).

Tájékoztassa a betegeket, családtagjaikat és gondozóikat a FORFIVO XL kezeléssel járó előnyökről és kockázatokról, és adjon nekik tanácsot a megfelelő alkalmazással kapcsolatban.

A FORFIVO XL-hez rendelkezésre áll egy beteggyógyászati útmutató az “Antidepresszáns gyógyszerek, depresszió és más súlyos mentális betegségek, valamint öngyilkos gondolatok vagy cselekedetek”, “A dohányzásról való leszokás, a dohányzásról való leszokást segítő gyógyszerek, a gondolkodás és viselkedés megváltozása, depresszió, valamint öngyilkos gondolatok vagy cselekedetek” és “Milyen egyéb fontos információkat kell még tudni a FORFIVO XL-ről” témakörökben. Utasítsa a betegeket, családtagjaikat és gondozóikat, hogy olvassák el a gyógyszerelési útmutatót, és segítsen nekik megérteni annak tartalmát. A betegeknek lehetőséget kell adni arra, hogy megvitassák a gyógyszerelési útmutató tartalmát, és választ kapjanak az esetlegesen felmerülő kérdéseikre. A Gyógyszerkönyvi útmutató teljes szövege a dokumentum végén található újranyomtatva.

Tájékoztassa a betegeket a következő problémákról, és figyelmeztesse kezelőorvosát, ha ezek a FORFIVO XL szedése során jelentkeznek.

Suicid gondolatok és viselkedés

Tájékoztassa a betegeket, családtagjaikat és/vagy gondozóikat, hogy legyenek éberek a szorongás, nyugtalanság, pánikroham, álmatlanság, ingerlékenység, ellenségesség, agresszivitás megjelenésére, impulzivitás, akathisia (pszichomotoros nyugtalanság), hipománia, mánia, egyéb szokatlan viselkedésváltozások, a depresszió súlyosbodása és öngyilkossági gondolatok, különösen az antidepresszáns kezelés korai szakaszában és az adag fel- vagy leállításakor. Tanácsolja a betegek családtagjainak és gondozóinak, hogy nap mint nap figyeljék meg az ilyen tünetek megjelenését, mivel a változások hirtelen jelentkezhetnek. Az ilyen tüneteket jelenteni kell a beteg kezelőorvosának vagy egészségügyi szakemberének, különösen, ha azok súlyosak, hirtelen jelentkeznek, vagy nem tartoztak a beteg aktuális tünetei közé. Az ilyen tünetek az öngyilkos gondolkodás és viselkedés fokozott kockázatával járhatnak, és nagyon szoros megfigyelés és esetleg a gyógyszeres kezelés megváltoztatásának szükségességét jelzik.

Neuropszichiátriai mellékhatások és öngyilkossági kockázat dohányzásról való leszokás kezelésében

Noha a FORFIVO XL nem javallott a dohányzásról való leszokás kezelésére, ugyanazt a hatóanyagot tartalmazza, mint az erre a célra engedélyezett ZYBAN. Tájékoztassa a betegeket, hogy egyes betegeknél hangulatváltozások (beleértve a depressziót és a mániát), pszichózis, hallucinációk, paranoia, téveszmék, gyilkos gondolatok, agresszió, ellenségesség, izgatottság, szorongás és pánik, valamint öngyilkossági gondolatok és öngyilkosság is előfordult, amikor a bupropion szedése mellett megpróbáltak leszokni a dohányzásról. Utasítsa a betegeket, hogy hagyják abba a FORFIVO XL szedését és forduljanak egészségügyi szakemberhez, ha ilyen tüneteket tapasztalnak.

Súlyos allergiás reakciók

Tájékoztassa a betegeket a túlérzékenység tüneteiről és arról, hogy súlyos allergiás reakció esetén hagyják abba a FORFIVO XL szedését.

Görcsrohamok

Tájékoztassa a betegeket, hogy hagyják abba és ne kezdjék újra a FORFIVO XL alkalmazását, ha a kezelés alatt rohamot tapasztalnak. Tájékoztassa a betegeket, hogy az alkohol, benzodiazepinek, antiepileptikumok vagy nyugtatók/hipnotikumok túlzott használata vagy hirtelen abbahagyása növelheti a roham kockázatát. Tanácsolja a betegeknek, hogy kerüljék az alkohol használatát.

Sarki zöldhályog

A betegeket tájékoztatni kell, hogy a FORFIVO XL szedése enyhe pupillatágulást okozhat, ami az arra hajlamos egyéneknél a szögletes glaukóma epizódjához vezethet. A már fennálló glaukóma szinte mindig nyitott zugú glaukóma, mivel a zugú glaukóma, ha diagnosztizálják, véglegesen kezelhető iridektómiával. A nyitott zugú glaukóma nem kockázati tényezője a zuglóglaucomának. A betegeket érdemes megvizsgálni annak megállapítására, hogy hajlamosak-e a zugzáródásra, és profilaktikus eljárást végezni (pl., iridektómia), ha hajlamosak rá.

Bupropiont tartalmazó készítmények

Tájékoztassa a betegeket, hogy a FORFIVO XL ugyanazt a hatóanyagot (bupropiont) tartalmazza, amely a dohányzásról való leszokást segítő kezelésként alkalmazott ZYBAN-ban található, és hogy a FORFIVO XL nem alkalmazható együtt a ZYBAN-nal vagy bármely más, bupropion-hidrokloridot tartalmazó gyógyszerrel (pl. WELLBUTRIN XL, a nyújtott hatóanyag-leadású készítmény); WELLBUTRIN SR®, a tartós hatóanyag-leadású készítmény; WELLBUTRIN®, az azonnali hatóanyag-leadású készítmény; és APLENZIN®, a bupropion-hidrobromid készítmény). Ezenkívül számos generikus bupropion-hidroklorid készítmény létezik azonnali, retard és retard formulákra.

Kognitív és motoros károsodás lehetősége

Tájékoztassa a betegeket, hogy bármely CNS-aktív gyógyszer, mint a FORFIVO XL tabletta, károsíthatja az ítélőképességet vagy motoros és kognitív képességeket igénylő feladatok elvégzésének képességét. Tájékoztassa a betegeket, hogy amíg nincs kellő bizonyosságuk arról, hogy a FORFIVO XL tabletta nem befolyásolja hátrányosan a teljesítményüket, tartózkodjanak a gépjárművezetéstől és az összetett, veszélyes gépek kezelésétől. A FORFIVO XL kezelés csökkent alkoholtoleranciához vezethet.

Kísérő gyógyszerek

Tanácsot ad a betegeknek, hogy értesítsék egészségügyi szolgáltatójukat, ha vényköteles vagy vény nélkül kapható gyógyszereket szednek vagy terveznek szedni, mert a FORFIVO XL tabletta és más gyógyszerek befolyásolhatják egymás anyagcseréjét.

Terhesség

Tanácsolja a betegeknek, hogy értesítsék egészségügyi szolgáltatójukat, ha a FORFIVO XL-lel történő kezelés alatt teherbe esnek vagy teherbe kívánnak esni. Tájékoztassa a betegeket, hogy létezik egy terhességi expozíciós regiszter, amely a terhesség alatt a FORFIVO XL-nek kitett nők terhességi kimenetelét figyeli .

Adagolási információ

Tájékoztassa a betegeket, hogy a FORFIVO XL tablettát egészben nyeljék le, hogy a felszabadulási sebesség ne változzon. Tájékoztassa a betegeket, hogy a FORFIVO XL tablettát nem szabad megrágni, felezni vagy összetörni. A FORFIVO XL bevehető étellel vagy anélkül.

Nonklinikai toxikológia

Karcinogenezis, mutagenezis, a termékenység károsodása

Egereken és patkányokon 300, illetve 150 mg/kg/nap bupropion-hidroklorid dózisig tartó karcinogenitási vizsgálatokat végeztek. Ezek a dózisok az MRHD kb. 7-szeresének, illetve 2-szeresének felelnek meg mg/m² alapon. A patkányvizsgálatban 100-300 mg/kg/nap bupropion-hidroklorid dózisoknál (az MRHD kb. 2-7-szerese mg/m² alapon) a máj csomós proliferatív elváltozásainak növekedését tapasztalták; alacsonyabb dózisokat nem vizsgáltak. Az a kérdés, hogy ezek az elváltozások lehetnek-e a máj daganatainak előfutárai, jelenleg nem megoldott. Az egérvizsgálatban nem tapasztaltak hasonló májelváltozásokat, és egyik vizsgálatban sem tapasztalták a máj és más szervek rosszindulatú daganatainak növekedését.

A bupropion az egyik Ames bakteriális mutagenitási vizsgálatban 5 törzsből 2 törzsben pozitív választ (a kontrollmutációs arány 2-3-szorosát) produkált, de egy másikban negatív volt. A bupropion 3 in vivo patkány csontvelő citogenetikai vizsgálatból 1-ben a kromoszóma-rendellenességek növekedését okozta.

A patkányokon 300 mg/kg/nap dózisig végzett termékenységi vizsgálat nem mutatta ki a termékenység károsodását.

Alkalmazás speciális populációkban

Várandósság

Várandóssági expozíciós regiszter

Létezik egy terhességi expozíciós regiszter, amely a terhesség során antidepresszánsoknak kitett nők terhességi kimenetelét figyeli. Az egészségügyi szolgáltatókat arra ösztönzik, hogy regisztrálják a betegeket a National Pregnancy Registry for Antidepressants telefonszámán (1-844-405-6185) vagy online a https://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/antidepressants/ címen.

Kockázati összefoglaló

A bupropionnak az első trimeszterben kitett terhes nőkkel végzett epidemiológiai vizsgálatok adatai nem azonosították a veleszületett rendellenességek fokozott kockázatát összességében (lásd az adatokat). A kezeletlen depresszió az anyát érintő kockázatokkal jár (lásd Klinikai megfontolások). Amikor a bupropiont vemhes patkányoknak adták az organogenezis során, nem volt bizonyíték a magzati rendellenességekre a 450 mg/nap maximálisan ajánlott emberi dózis (MRHD) körülbelül tízszereséig terjedő dózisokban. Amikor vemhes nyulaknak adták az organogenezis során, a magzati rendellenességek és csontvázváltozások előfordulási gyakoriságának nem dózissal összefüggő növekedését figyelték meg körülbelül az MRHD-nek megfelelő vagy azt meghaladó dózisoknál. Csökkent magzati súlycsökkenést tapasztaltak az MRHD kétszeresénél nagyobb dózisoknál (lásd az adatokat).

A súlyos születési rendellenességek és a vetélés becsült háttérkockázata a jelzett populációra vonatkozóan nem ismert. Minden terhességnél fennáll a születési rendellenesség, elvesztés vagy egyéb kedvezőtlen kimenetel háttéraránya. Az Egyesült Államok általános populációjában a klinikailag felismert terhességekben a súlyos születési rendellenességek és a vetélés becsült háttérkockázata 2-4%, illetve 15-20%.

Klinikai megfontolások

A betegséggel összefüggő anyai és/ vagy embrió/magzati kockázat

A prospektív, longitudinális vizsgálatban 201 olyan terhes nőt követtek nyomon, akiknek a terhesség kezdetén major depressziós zavarral küzdöttek, euthimikusak voltak és a terhesség alatt antidepresszánst szedtek. Azok a nők, akik a terhesség alatt abbahagyták az antidepresszánsok szedését, nagyobb valószínűséggel szenvedtek visszaesést a major depresszióban, mint azok, akik folytatták az antidepresszánsok szedését. Vegyük figyelembe a kezeletlen depressziónak az anyát érintő kockázatait és a magzatra gyakorolt lehetséges hatásokat, amikor a terhesség alatt és a szülés után megszakítjuk vagy megváltoztatjuk az antidepresszáns gyógyszeres kezelést.

Adatok

Humán adatok

A nemzetközi bupropion terhességi regiszterből (675 első trimeszteri expozíció) és a United Healthcare adatbázisát felhasználó retrospektív kohorszvizsgálatból (1213 első trimeszteri expozíció) származó adatok összességében nem mutatták a fejlődési rendellenességek fokozott kockázatát. A regisztert nem úgy tervezték, illetve nem volt meghatározták a specifikus rendellenességek értékelésére, de a szívfejlődési rendellenességek lehetséges növekedésére utalt.

A bupropionnak az első trimeszterben történő expozíciót követően nem észlelték a szív- és érrendszeri rendellenességek megnövekedett kockázatát összességében. A kardiovaszkuláris rendellenességek prospektívan megfigyelt aránya a nemzetközi terhességi regiszterből származó, a terhesség első trimeszterében bupropion-expozícióval járó terhességekben 1,3% volt (9 kardiovaszkuláris rendellenesség/675 első trimeszteri anyai bupropion-expozíció), ami hasonló a kardiovaszkuláris rendellenességek háttérarányához (kb. 1%). A United Healthcare adatbázisából származó adatok, amely korlátozott számú kardiovaszkuláris rendellenességgel exponált esetet tartalmaz, valamint a National Birth Defects Prevention Study (NBDPS) esettel kontrollált vizsgálata (6853 csecsemő kardiovaszkuláris rendellenességgel és 5753 nem kardiovaszkuláris rendellenességgel) nem mutatta ki a kardiovaszkuláris rendellenességek megnövekedett kockázatát az első trimeszterben történt bupropion-expozíciót követően.

A bupropion-expozícióra az első trimeszterben és a bal kamrai kiáramlási traktus elzáródásának (LVOTO) kockázatára vonatkozó vizsgálati eredmények ellentmondásosak, és nem teszik lehetővé a lehetséges összefüggésre vonatkozó következtetéseket. A United Healthcare adatbázisának nem volt elegendő hatalma ennek az összefüggésnek az értékeléséhez; az NBDPS az LVOTO fokozott kockázatát találta (N = 10; korrigált esélyhányados (OR) = 2,6; 95% CI: 1,2, 5,7), a Slone Epidemiology eset-kontroll vizsgálat pedig nem talált az LVOTO fokozott kockázatát.

A bupropionnak az első trimeszter során történő expozícióra és a kamrai szeptumdefektus (VSD) kockázatára vonatkozó vizsgálati eredmények ellentmondásosak és nem teszik lehetővé a lehetséges gyógyszeres összefüggésre vonatkozó következtetéseket. A Slone epidemiológiai tanulmány a VSD megnövekedett kockázatát találta az anyai bupropion-expozíciót követően az első trimeszterben (N = 17; korrigált OR = 2,5; 95% CI: 1,3, 5,0), de nem talált megnövekedett kockázatot más vizsgált kardiovaszkuláris malformációk esetében (beleértve a fenti LVOTO-t is). Az NBDPS és a United Healthcare adatbázis-vizsgálat nem talált összefüggést az első trimeszteri anyai bupropion-expozíció és a VSD között. Az LVOTO és a VSD megállapításait illetően a tanulmányokat az expozíciónak kitett esetek kis száma, a tanulmányok közötti következetlen megállapítások, valamint az eset-kontroll vizsgálatok többszörös összehasonlításából származó véletlen megállapítások lehetősége korlátozta.

Állati adatok

A vemhes patkányokon és nyulakon végzett vizsgálatokban a bupropiont az organogenezis időszakában szájon át adták be 450, illetve 150 mg/kg/nap dózisban (az MRHD körülbelül 10-szerese, illetve 6-szerese, mg/m² alapon). A patkányoknál nem volt bizonyíték a magzati rendellenességekre. Vemhes nyulaknak adva, az organogenezis során a legalacsonyabb vizsgált dózisnál (25 mg/kg/nap, körülbelül az MRHD mg/m² alapon) és annál nagyobb dózisoknál a magzati rendellenességek és csontvázváltozások előfordulási gyakoriságának nem dózisfüggő növekedése volt megfigyelhető. Csökkent magzati súlycsökkenést figyeltek meg 50 mg/kg/nap (az MRHD kb. 2-szerese mg/m² alapon) és annál nagyobb dózisoknál. 50 mg/kg/nap vagy annál kisebb dózisoknál nem volt anyai toxicitás kimutatható.

Egy születés előtti és utáni fejlődési vizsgálatban a vemhes patkányoknak szájon át adagolt bupropion legfeljebb 150 mg/kg/nap dózisban (az MRHD kb. 3-szorosa mg/m² alapon) az embrionális beültetéstől a laktációig nem volt hatással a kölykök növekedésére vagy fejlődésére.

Laktáció

Kockázati összefoglaló

A közzétett irodalmi adatok a bupropion és metabolitjainak jelenlétéről számolnak be az emberi tejben (lásd az adatokat). A bupropion vagy metabolitjainak a tejtermelésre gyakorolt hatásáról nincsenek adatok. A forgalomba hozatal utáni jelentésekből származó korlátozott adatok nem azonosítottak egyértelmű összefüggést a szoptatott csecsemőnél jelentkező mellékhatások tekintetében. A szoptatás fejlődési és egészségügyi előnyeit figyelembe kell venni az anya FORFIVO XL iránti klinikai szükségletével és a FORFIVO XL-nek vagy az anyai alapbetegségnek a szoptatott gyermekre gyakorolt esetleges káros hatásaival együtt.

Adatok

Tíz nő szoptatási vizsgálatában a szájon át adagolt bupropion és aktív metabolitjainak szintjét mérték az exprimált tejben. A csecsemő átlagos napi bupropion- és aktív metabolit-expozíciója (150 ml/kg napi fogyasztást feltételezve) az anyai testtömeggel korrigált dózis 2%-a volt. A forgalomba hozatal utáni jelentések rohamokat írtak le szoptatott csecsemőknél. A bupropion expozíció és ezen rohamok kapcsolata nem egyértelmű.

Pediatric Use

A biztonságosság és a hatékonyság a gyermekpopulációban nem bizonyított. A FORFIVO XL gyermeknél vagy serdülőknél történő alkalmazásának mérlegelésekor mérlegelni kell a lehetséges kockázatokat és a klinikai szükségletet.

Geriátriai alkalmazás

A bupropion-hidroklorid retard tablettával végzett klinikai vizsgálatokban (depressziós és dohányzásról leszoktató vizsgálatok) részt vevő mintegy 6000 beteg közül 275 volt ≥ 65 éves és 47 volt ≥ 75 éves. Ezenkívül több száz ≥ 65 éves beteg vett részt a bupropion-hidroklorid azonnali felszabadulású készítményével végzett klinikai vizsgálatokban (depressziós vizsgálatok). A biztonságosság vagy hatékonyság tekintetében nem észleltek általános különbséget ezen alanyok és a fiatalabb alanyok között. A bejelentett klinikai tapasztalatok nem azonosítottak különbségeket az idős és fiatalabb betegek közötti válaszreakciókban, de nem zárható ki egyes idősebb egyének nagyobb érzékenysége.

A bupropion a májban kiterjedten metabolizálódik aktív metabolitokká, amelyek tovább metabolizálódnak és kiválasztódnak a vesék útján. A mellékhatások kockázata nagyobb lehet a károsodott vesefunkciójú betegeknél. Mivel az idős betegeknél nagyobb a valószínűsége a csökkent vesefunkciónak, szükséges lehet figyelembe venni ezt a tényezőt a dózis kiválasztásakor; hasznos lehet a vesefunkció ellenőrzése.

Veseelégtelenség

Mivel a FORFIVO XL-nek nincs alacsonyabb hatásfoka, a FORFIVO XL nem ajánlott vesekárosodásban szenvedő betegeknél .

Májelégtelenség

Mivel a FORFIVO XL-nek nincs alacsonyabb hatásfoka, a FORFIVO XL nem ajánlott májkárosodásban szenvedő betegeknél .