Fogyasztói gyógyszerinformáció

4.5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb kölcsönhatások egyéb formái

A flukonazol a citokróm P450 rendszer, különösen a CYP2C és kisebb mértékben a CYP3A izoformák gátlója. A flukonazol együttes alkalmazása néhány más, elsősorban ezen P450 izoformák által metabolizálódó gyógyszerrel e gyógyszerek megváltozott plazmakoncentrációját eredményezheti, ami megváltoztathatja a terápiás hatásokat és/vagy a mellékhatásprofilokat. Lehetőség van arra, hogy más gyógyszerek befolyásolják a flukonazol metabolizmusát, és hogy a flukonazol befolyásolja más gyógyszerek metabolizmusát. Humán máj-mikroszómákon végzett in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a CYP3A izoformák gátlásának mértéke a flukonazol esetében a legkisebb, összehasonlítva a ketokonazollal és az itrakonazollal.
Klinikailag vagy potenciálisan jelentős gyógyszerkölcsönhatásokat figyeltek meg a flukonazol és a következő szerek között: rövid hatású benzodiazepinek, ciszaprid, kumarin típusú antikoagulánsok, ciklosporin, hidroklorotiazid, orális hipoglikémiás szerek, fenitoin, rifampicin, rifabutin, takrolimusz és teofillin. Ezeket az alábbiakban részletesebben ismertetjük. Az alább leírt gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások között szerepelnek mind a P450 metabolizmusra gyakorolt hatásokon keresztül közvetített kölcsönhatások, mind az egyéb mechanizmusokon keresztül közvetített kölcsönhatások.

Más gyógyszerek hatása a flukonazolra.

A flukonazol expozícióját jelentősen növeli a következő szerek egyidejű alkalmazása:

Hidroklorotiazid.

100 mg flukonazol és 50 mg hidroklorotiazid egyidejű orális adása tíz napon keresztül normál önkénteseken a flukonazol Cmax értékének 41%-os növekedését és a görbe alatti terület (AUC) 43%-os növekedését eredményezte az egyedül adott flukonazolhoz képest. Összességében a flukonazol plazmakoncentrációja körülbelül 3,26-6,52 mikromol/l-rel magasabb volt az egyidejűleg adott vízhajtó mellett. Ezek a változások a flukonazol renális clearance-ének átlagosan kb. 20%-os nettó csökkenésének tulajdoníthatók.

A flukonazol expozíciója jelentősen csökken a következő szer egyidejű adása esetén.

Rifampicin.

Egyszeri 200 mg flukonazol orális adagjának beadása krónikus rifampicin adása után a flukonazol AUC-jának 25%-os csökkenését és 20%-kal rövidebb felezési idejét eredményezte normál önkéntesekben. A klinikai körülményektől függően megfontolandó a flukonazol adagjának emelése, ha azt rifampicinnel együtt adják.

Kisebb vagy nem jelentős farmakokinetikai kölcsönhatások, amelyek nem igényelnek dózismódosítást.

Gasztrointesztinális gyógyszerek.

Éhező normál önkéntesekben a szájon át beadott flukonazol felszívódását a jelek szerint nem befolyásolják a gyomor pH-ját növelő szerek. A 100 mg flukonazol egyszeri adagolása 400 mg cimetidinnel együtt a flukonazol AUC-jának 13%-os és Cmax-ának 21%-os csökkenését eredményezte. Alumínium- és magnézium-hidroxidokat tartalmazó savlekötő adása közvetlenül a 100 mg flukonazol egyszeri adagja előtt nem volt hatással a flukonazol felszívódására vagy eliminációjára.

A flukonazol hatása más gyógyszerekre.

A flukonazol a citokróm P450 (CYP) 2C9 és 2C19 izoenzim erős gátlója és a CYP3A4 mérsékelt gátlója. Az alább említett megfigyelt/dokumentált kölcsönhatásokon kívül fennáll a kockázata a CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4 által metabolizált egyéb vegyületek megnövekedett plazmakoncentrációjának a flukonazollal együtt alkalmazva. Ezért ezen kombinációk alkalmazásakor óvatosságot kell tanúsítani, és a betegeket gondosan ellenőrizni kell. A flukonazol enzimgátló hatása a flukonazol kezelés abbahagyása után 4-5 nappal is fennáll a flukonazol hosszú felezési ideje miatt (lásd 4.3. pont Ellenjavallatok).

Alfentanil.

Egy vizsgálatban a flukonazollal való egyidejű kezelést követően az alfentanil clearance és megoszlási térfogat csökkenését, valamint a t1/2 megnyúlását figyelték meg. A hatás lehetséges mechanizmusa a flukonazol CYP3A4 gátlása. Szükség lehet az alfentanil adagjának módosítására.

Amiodaron.

A flukonazol és amiodaron egyidejű alkalmazása az amiodaron metabolizmusának gátlását eredményezheti. Az amiodaron alkalmazása QT-meghosszabbodással járt. A flukonazol és az amiodaron együttes alkalmazása ellenjavallt, különösen nagy dózisú flukonazol (800 mg) esetén (lásd 4.3. pont Ellenjavallatok).

Amitriptilin, nortriptilin.

A flukonazol fokozza az amitriptilin és a nortriptilin hatását. Az 5-nortriptilin és/vagy S-amitriptilin a kombinációs terápia megkezdésekor és egy hét múlva mérhető. Az amitriptilin/nortriptilin adagját szükség esetén módosítani kell.

Amfotericin B.

A flukonazol és az amfotericin B egyidejű adása fertőzött normál és immunszupprimált egerekben a következő eredményeket mutatta: kis mértékű additív gombaellenes hatás szisztémás fertőzésben a C. albicans, nincs kölcsönhatás a Cryptococcus neoformans intrakraniális fertőzésében, és a két gyógyszer antagonizmusa az A. fumigatus szisztémás fertőzésében. Az e két vizsgálatban kapott eredmények klinikai jelentősége nem ismert.

A következő szerek flukonazollal való egyidejű alkalmazása ellenjavallt.

Astemizol.

A flukonazol és az asztemizol egyidejű alkalmazása csökkentheti az asztemizol clearance-ját. Az asztemizol ebből eredő megnövekedett plazmakoncentrációja QT-meghosszabbodáshoz és ritka esetben torsades de pointes kialakulásához vezethet. A flukonazol és az asztemizol együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3. pont Ellenjavallatok).

Ciszaprid.

A napi 200 mg flukonazol megnövelte a ciszaprid (napi négyszer 20 mg) AUC és Cmax értékét mind egyszeri adagot (az AUC 101%-kal, a Cmax 91%-kal nőtt), mind többszöri adagot (az AUC 192%-kal, a Cmax 154%-kal nőtt) követően. A QTc-intervallum jelentős meghosszabbodását regisztrálták. Szíveseményekről, beleértve a torsades de pointes-t is, számoltak be fluconazolt és ciszapridot egyidejűleg kapó betegeknél. Ezen esetek többségében úgy tűnik, hogy a betegek hajlamosak voltak ritmuszavarokra, vagy súlyos alapbetegségben szenvedtek. A ciszaprid együttes alkalmazása ellenjavallt flukonazolt kapó betegeknél (lásd 4.3. pont Ellenjavallatok).

Terfenadin.

A QTc-intervallum meghosszabbodásából eredő súlyos ritmuszavarok előfordulása miatt az azol-gombaellenes szereket terfenadinnal együtt kapó betegeknél interakciós vizsgálatokat végeztek. Egy, napi 200 mg flukonazol adaggal végzett vizsgálat nem mutatta ki a QTc-intervallum megnyúlását. Egy másik, 400 és 800 mg-os napi flukonazol adaggal végzett vizsgálat kimutatta, hogy a napi 400 mg-os vagy nagyobb dózisban szedett flukonazol egyidejűleg szedve jelentősen megnöveli a terfenadin plazmaszintjét. A flukonazol 400 mg vagy nagyobb dózisú terfenadin együttes alkalmazása ellenjavallt. A napi 400 mg-nál kisebb dózisú flukonazol és terfenadin együttes alkalmazását gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.3. pont Ellenjavallatok).

Pimozid.

Bár in vitro vagy in vivo nem vizsgálták, a flukonazol és a pimozid egyidejű alkalmazása a pimozid metabolizmusának gátlását eredményezheti. A megnövekedett pimozid plazmakoncentráció QTc-meghosszabbodáshoz és ritkán előforduló torsades de pointes-hez vezethet. A flukonazol és a pimozid együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3. pont Ellenjavallatok).

Kvinidin.

Bár in vitro vagy in vivo nem vizsgálták, a flukonazol és a kinidin egyidejű alkalmazása a kinidin metabolizmusának gátlását eredményezheti. A kinidin alkalmazását QT-meghosszabbodással és ritkán előforduló torsades de pointes-sel hozták összefüggésbe. A flukonazol és a kinidin együttes alkalmazása ellenjavallt.

A következő egyéb gyógyszerkészítmények együttes alkalmazása nem javasolt.

Eritromicin.

A flukonazol és az eritromicin együttes alkalmazása növelheti a kardiotoxicitás (QT-intervallum megnyúlása, torsades de pointes) és ennek következtében a hirtelen szívhalál kockázatát. A flukonazol és az eritromicin együttes alkalmazása ellenjavallt.

Az antikoagulánsok.

A protrombinidő gondos ellenőrzése ajánlott flukonazolt és indanedion antikoagulánsokat kapó betegeknél.

A flukonazol és az alábbi szerek kölcsönhatása fokozott expozíciót eredményezhet. Gondos megfigyelés és/vagy az adagolás módosítása megfontolandó.

Kalciumcsatorna-blokkolók.

Egyes dihidropiridin kalciumcsatorna-antagonisták (nifedipin, izradipin, amlodipin, verapamil és felodipin) a CYP3A4 által metabolizálódnak. A flukonazol potenciálisan növelheti a kalciumcsatorna-antagonisták szisztémás expozícióját. A mellékhatások gyakori ellenőrzése ajánlott.

Karbamazepin.

Az azol gombaellenes szerek növelhetik a karbamazepin plazmakoncentrációját. A flukonazol gátolja a karbamazepin metabolizmusát, és a szérum karbamazepin 30%-os emelkedését figyelték meg. Mivel a karbamazepin és/vagy a karbamazepin-10,11-epoxi magas plazmakoncentrációja mellékhatásokat (pl. szédülés, álmosság, ataxia, diplopia) eredményezhet, a karbamazepin adagját ennek megfelelően kell módosítani és/vagy a plazmakoncentrációkat ellenőrizni kell, ha flukonazollal egyidejűleg alkalmazzák.

Celecoxib.

Flukonazol (napi 200 mg) és celecoxib (200 mg) egyidejű kezelése során a celecoxib Cmax és AUC értéke 68%-kal, illetve 134%-kal emelkedett. A celecoxib adag felére lehet szükség, ha flukonazollal kombinálják.

Ciklosporin.

A flukonazol jelentősen növeli a ciklosporin koncentrációját és AUC-ját. Ez a kombináció a ciklosporin adagjának csökkentésével alkalmazható a ciklosporin koncentrációjától függően.

Ciklofoszfamid.

A ciklofoszfamid és flukonazol kombinált terápia a szérum bilirubin és szérum kreatinin emelkedését eredményezi. A kombináció a szérum bilirubin és szérum kreatinin emelkedésének kockázatát fokozottan figyelembe véve alkalmazható.

Everolimus.

Bár in vivo vagy in vitro nem vizsgálták, a flukonazol a CYP3A4 gátlásán keresztül növelheti az everolimus szérumkoncentrációját.

Fentanil.

A fentanil-fluconazol lehetséges kölcsönhatásának egy halálos esetét jelentették. A szerző úgy ítélte meg, hogy a beteg fentanil-mérgezésben halt meg. Továbbá egy tizenkét egészséges önkéntessel végzett randomizált crossover vizsgálatban kimutatták, hogy a flukonazol jelentősen késleltette a fentanil eliminációját. Az emelkedett fentanilkoncentráció légzésdepresszióhoz vezethet.

Halofantrin.

A flukonazol a CYP3A4-re gyakorolt gátló hatása miatt növelheti a halofantrin plazmakoncentrációját. A flukonazol és a halofantrin egyidejű alkalmazása növelheti a kardiotoxicitás (meghosszabbodott QT-intervallum, torsades de pointes) és következésképpen a hirtelen szívhalál kockázatát. Ezt a kombinációt kerülni kell.

HMG-CoA reduktáz gátlók.

A myopathia és a rabdomiolízis kockázata megnő, ha a flukonazolt a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó HMG-CoA reduktáz gátlókkal, mint például az atorvasztatin és a szimvasztatin, vagy a CYP2C9-en keresztül, mint például a fluvastatin, együtt adják. Ha egyidejű kezelésre van szükség, a beteget figyelni kell a myopathia és a rabdomiolízis tüneteire, és a kreatin-kinázt monitorozni kell. A HMG-CoA reduktáz gátlókat abba kell hagyni, ha a kreatin-kináz jelentős emelkedését észlelik, vagy ha myopathiát/rhabdomyolízist diagnosztizálnak vagy gyanítanak.

Lozartán.

A flukonazol gátolja a lozartán metabolizmusát az aktív metabolitjává (E-3174), amely a lozartán kezelés során fellépő angiotenzin II-receptor antagonizmus nagy részéért felelős. A betegek vérnyomását folyamatosan ellenőrizni kell.

Metadon.

A flukonazol fokozhatja a metadon szérumkoncentrációját. Szükség lehet a metadon adagjának módosítására.

Non-szteroid gyulladáscsökkentők.

A flurbiprofén Cmax értéke 23%-kal, illetve 81%-kal nőtt a flukonazollal együtt adva a flurbiprofén önmagában történő adagolásához képest. Hasonlóképpen, a farmakológiailag aktív izomer Cmax-ja és AUC-ja 15%-kal, illetve 82%-kal nőtt, amikor a flukonazolt racém ibuprofennel (400 mg) együtt adták a racém ibuprofén önmagában történő beadásához képest.
A flukonazol, bár nem vizsgálták külön, potenciálisan növelheti más, a CYP2C9 által metabolizált NSAID-ok (pl. naproxen, lornoxikám, meloxikám, diklofenák) szisztémás expozícióját. A NSAID-okkal kapcsolatos mellékhatások és toxicitás gyakori ellenőrzése ajánlott. Szükség lehet a NSAID-ok adagjának módosítására.

Orális hipoglikémiás szerek.

A flukonazol hatását a szulfonilkarbamid orális hipoglikémiás szerek, a tolbutamid, a glipizid és a glibenklamid farmakokinetikájára három placebokontrollos crossover vizsgálatban vizsgálták normál önkénteseken. Minden alany a szulfonilkarbamidot önmagában és a 100 mg flukonazollal történő kezelést követően napi egyszeri szájon át szedett adagban kapta hét napon keresztül. A flukonazol adása a szulfonilkarbamid Cmax-jának és AUC-jának jelentős növekedését eredményezte. E három vizsgálatban több vizsgálati személynél hipoglikémiának megfelelő tünetek jelentkeztek. A glibenklamiddal végzett vizsgálatban több önkéntesnek orális glükózkezelésre volt szüksége. Flukonazol és szulfonilkarbamidok együttes alkalmazása esetén a vércukorszintet gondosan ellenőrizni kell, és a szulfonilkarbamid adagját ennek megfelelően kell módosítani.

Fenitoin.

A flukonazol gátolja a fenitoin májmetabolizmusát. Egyidejű alkalmazás esetén a fenitoin-toxicitás elkerülése érdekében ellenőrizni kell a szérum fenitoin-koncentrációjának szintjét.

Prednizon.

Volt egy esetjelentés, miszerint egy prednizonnal kezelt májtranszplantált betegnél akut mellékvesekéreg-elégtelenség alakult ki, amikor a három hónapos flukonazol-terápiát abbahagyták. A flukonazol abbahagyása feltehetően fokozott CYP3A4-aktivitást okozott, ami a prednizon fokozott metabolizmusához vezetett. A fluconazollal és prednizonnal tartósan kezelt betegeket a fluconazol abbahagyásakor gondosan ellenőrizni kell a mellékvesekéreg-elégtelenség szempontjából.

Rifabutin.

Jelentések szerint kölcsönhatás áll fenn, ha a fluconazolt rifabutinnal egyidejűleg adják, ami a rifabutin szérumszintjének akár 80%-os emelkedéséhez vezet. Olyan betegeknél, akiknek flukonazolt és rifabutint együttesen adtak, uveitisről számoltak be. A rifabutint és flukonazolt egyidejűleg kapó betegeket gondosan ellenőrizni kell.

Kurta hatású benzodiazepinek.

Az embereken végzett vizsgálatok a midazolam farmakokinetikájában és klinikai hatásaiban bekövetkező változásokról számoltak be, amelyek az adagolástól és az alkalmazási módtól függenek. A 150 mg flukonazol egyszeri adagja a midazolám koncentrációjának és pszichomotoros hatásainak szerény emelkedését eredményezte 10 mg orális adagolását követően, ami klinikailag nem feltétlenül jelentős. A szisztémás mikózisok kezelésére használt adagokban a flukonazol 7,5 mg midazolam szájon át történő beadását követően a midazolam-koncentráció és a pszichomotoros hatások jelentős növekedését eredményezte, de csak szerény, klinikailag valószínűleg nem jelentős növekedést a midazolam 0,05 mg/kg intravénás infúzióját követően. Úgy tűnik, hogy ez a midazolámra gyakorolt hatás a flukonazol szájon át történő beadását követően kifejezettebb, mint az intravénásan beadott flukonazol esetében. Szisztémás mikózisok miatt fluconazolt és triazolámot szedő betegeknél álmosságról és tudatzavarokról számoltak be. Ezen esetek többségében azonban a betegeknek súlyos alapbetegségei és/vagy egyidejűleg alkalmazott terápiái voltak, amelyek hozzájárulhattak a bejelentett eseményekhez, és a flukonazol-triazolám kölcsönhatással való összefüggést nem sikerült megállapítani. Ha a fluconazollal kezelt betegeknél egyidejű benzodiazepin-kezelésre van szükség, meg kell fontolni a benzodiazepin adagjának csökkentését, és a betegeket megfelelően ellenőrizni kell. A flukonazol a triazolam metabolizmusának gátlása miatt a triazolam AUC-ját (egyszeri adag) kb. 50%-kal, a Cmax-ot 20-32%-kal növeli, a felezési időt pedig 25-50%-kal növeli. Szükség lehet a triazolam adagjának módosítására.

Szakinavir.

A flukonazol kb. 50%-kal növeli a szakinavir AUC-ját, kb. 55%-kal növeli a Cmax-ot és kb. 50%-kal csökkenti a szakinavir clearance-ját a szakinavir CYP3A4 általi hepatikus metabolizmusának gátlása és a P-glikoprotein gátlása miatt. Szükség lehet a szakinavir adagjának módosítására.

Sirolimusz.

A flukonazol növeli a szirolimusz plazmakoncentrációját feltehetően a szirolimusz CYP3A4-en és P-glikoproteinen keresztüli metabolizmusának gátlásával. Ez a kombináció a hatás/koncentráció mérésektől függően a szirolimusz adagjának módosításával alkalmazható.

Szulfonylureák.

Kimutatták, hogy a flukonazol egészséges önkéntesekben meghosszabbítja az egyidejűleg alkalmazott orális szulfonilureák (pl. klórpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid) szérum felezési idejét. A vércukorszint gyakori ellenőrzése és a szulfonilkarbamid adagjának megfelelő csökkentése javasolt az együttes alkalmazás során.

Takrolimusz.

A flukonazol akár ötszörösére is növelheti a szájon át beadott takrolimusz szérumkoncentrációját a takrolimusz CYP3A4-en keresztüli metabolizmusának bélben történő gátlása miatt. Intravénásan adott takrolimusz esetén nem figyeltek meg jelentős farmakokinetikai változásokat. A megnövekedett takrolimuszszintet nefrotoxicitással hozták összefüggésbe. A szájon át adott takrolimusz adagját a takrolimusz koncentrációjától függően csökkenteni kell.

Teofillin.

Egy placebokontrollált interakciós vizsgálatban 200 mg flukonazol 14 napon át történő adása a teofillin átlagos plazma-clearance-ának 18%-os csökkenését eredményezte. Azokat a betegeket, akik nagy dózisú teofillint kapnak, vagy akiknél egyébként fokozott a teofillin-toxicitás kockázata, a fluconazol-kezelés alatt figyelni kell a teofillin-toxicitás jeleire, és a terápiát megfelelően módosítani kell, ha a toxicitás jelei jelentkeznek.

Tofacitinib.

A tofacitinib expozíciója megnő, ha a tofacitinibet olyan gyógyszerekkel együtt adják, amelyek mind a CYP3A4 mérsékelt gátlását, mind a CYP2C19 erős gátlását eredményezik (pl. flukonazol). Szükség lehet a tofacitinib adagjának módosítására.

Vinka-alkaloidok.

Bár nem vizsgálták, a flukonazol növelheti a vinka-alkaloidok (pl. vinkrisztin és vinblasztin) plazmaszintjét, és neurotoxicitáshoz vezethet, ami valószínűleg a CYP3A4 gátló hatásának köszönhető.

A-vitamin.

Egy esetjelentés alapján egy betegnél, aki all-trans-retinoidsavval (az A-vitamin savas formája) és flukonazollal kombinált terápiában részesült, CNS-hez kapcsolódó nemkívánatos hatások alakultak ki pseudotumor cerebri formájában, amelyek a flukonazol-kezelés abbahagyása után megszűntek. Ez a kombináció alkalmazható, de a CNS-hez kapcsolódó nemkívánatos hatások előfordulását szem előtt kell tartani.

Vorikonazol.

(CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4 gátló). A vorikonazol és a flukonazol egyidejű alkalmazása semmilyen dózisban nem javasolt.

Warfarin.

Normál önkénteseknek adott 15 mg warfarin egyszeri adagja 14 napig szájon át alkalmazott 200 mg flukonazol szájon át történő alkalmazását követően a prothrombinidő-válasz (prothrombinidő, időgörbe alatti terület) 12%-os növekedését eredményezte. Minden 13 alanyból egynél a prothrombinidő-válasz kétszeresére emelkedett. A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok szerint, más azolos gombaellenes szerekhez hasonlóan, a prothrombinidő emelkedésével összefüggésben vérzéses eseményekről (véraláfutás, epistaxis, gyomor-bélrendszeri vérzés, haematuria és melaena) számoltak be olyan betegeknél, akik a flukonazolt egyidejűleg warfarinnal kapták. Flukonazolt és kumarin típusú antikoagulánsokat kapó betegeknél a protrombinidő gondos ellenőrzése javasolt.

Zidovudin.

A flukonazol a zidovudin Cmax értékét 85%-kal, illetve AUC értékét 75%-kal növeli az orális zidovudin clearance kb. 45%-os csökkenése miatt. A zidovudin felezési ideje szintén körülbelül 128%-kal meghosszabbodott a flukonazollal történő kombinált terápiát követően. Az ebben a kombinációban részesülő betegeket figyelemmel kell kísérni a zidovudinnal kapcsolatos mellékhatások kialakulása miatt. A zidovudin adagjának csökkentése megfontolandó.

Kisebb vagy nem jelentős farmakokinetikai kölcsönhatások, amelyek nem igényelnek dózismódosítást.

Orális fogamzásgátlók.

Az orális fogamzásgátlókat egyszeri adagban adták tíz egészséges nőnél a fluconazol 50 mg napi egyszeri, tíz napon át történő orális beadása előtt és után. Nem volt szignifikáns különbség az etinilösztradiol vagy a levonorgesztrel AUC értékében a fluconazol 50 mg beadása után. Az etinilösztradiol AUC átlagos növekedése 6% volt (tartomány: -47 és 108% között), a levonorgesztrel AUC pedig 17%-kal nőtt (tartomány: -33 és 141% között).
Egy második vizsgálatban 25 egészséges nő kapott napi 200 mg flukonazol vagy placebo adagot két tíz napon keresztül. A kezelési ciklusok között egy hónap különbség volt, és minden alany az egyik ciklusban fluconazolt, a másikban placebót kapott. A levonorgesztrelt és etinilösztradiolt tartalmazó orális fogamzásgátló tabletta egyszeri adagját mindkét ciklus utolsó kezelési napján (10. nap) adták be. A 200 mg flukonazol beadását követően a levonorgesztrel AUC átlagos százalékos növekedése a placebóhoz képest 25% volt (tartomány: -12 és 82% között), az etinilösztradiol átlagos százalékos növekedése a placebóhoz képest 38% volt (tartomány: -11 és 101% között). Mindkét növekedés statisztikailag szignifikánsan különbözött a placebótól.
Egy harmadik vizsgálatban 21 egészséges nő heti 300 mg flukonazol adagot és egyszeri 35 mikrogramm etinilösztradiol és 0,5 mg noretindron adagot kapott. Az etinilösztradiol AUC értéke 24%-kal (tartomány: 3-59%) és a noretindron AUC értéke 13%-kal (tartomány: -5-36%) emelkedett.
A flukonazol többszörös adagjai növelhetik az orális fogamzásgátlót szedő nők hormonszintjének expozícióját, és nem valószínű, hogy az orális fogamzásgátló hatékonyságának csökkenését eredményezik.

Kétirányú kölcsönhatások. Kisebb vagy nem jelentős farmakokinetikai kölcsönhatások, amelyek nem igényelnek dózismódosítást.

Azitromicin.

Egy 18 egészséges alanyon végzett nyílt, randomizált, háromirányú keresztvizsgálatban értékelték az azitromicin 1200 mg-os egyszeri orális adagjának hatását a fluconazol 800 mg-os egyszeri orális adagjának farmakokinetikájára, valamint a fluconazol hatását az azitromicin farmakokinetikájára. Az azitromicinnel együtt adott flukonazol és az önmagában adott flukonazol átlagos AUC-értékének becsült aránya 101% volt. A fluconazollal együtt adott azitromicin és az önmagában adott azitromicin átlagos AUC-értékének becsült aránya 107% volt. Az azitromicinnel együtt adott flukonazol és az önmagában adott flukonazol átlagos Cmax értékének becsült aránya 104% volt. A fluconazollal együtt adott azitromicin és az önmagában adott azitromicin átlagos Cmax értékének becsült aránya 82% volt. Lásd a 2. táblázatot.