Flavivírusok

ESEMÉNYLEÍRÁS

A flavivírusok az arbovírusok családjába tartoznak. Több mint 60 ilyen vírus ismert világszerte. Ezeknek a vírusoknak van néhány közös jellemzőjük. A legtöbbjük átmérője 40-50 nm, és burkolt, pozitív értelmű, egyszálú ribonukleinsav (RNS) vírusok, amelyek ízeltlábúak, különösen szúnyogok és kullancsok által terjednek.1 Klinikailag ezek a vírusok vérzéses lázat és agyvelőgyulladást okozhatnak. Ez a fejezet a vérzéses lázat okozó vírusokra összpontosít: a sárgalázra, a Kyasanur erdei betegségre, az omszki vérzéses lázra és a dengue-lázra. Legalábbis fennáll a lehetősége annak, hogy ezeket a vírusokat biológiai fegyverré állítsák elő.

Meg kell érteni, hogy természetes környezetben ezek a fertőzések széles spektrumban jelentkeznek: az enyhétől a súlyosig. Klinikai szempontból ezek a vírusok hasonló módon jelentkezhetnek, a láz, gyakran kétfázisú láz, relatív bradycardia, hypotensio, vérzési diathesis, petechiae, epistaxis, hemoptysis, hematemesis, melena, hematochezia és hematuria. A laboratóriumi leletek között szerepelhet leukopénia, trombocitopénia, hemokoncentráció, emelkedett májfunkciós tesztek és meghosszabbodott vérzési vagy protrombin vagy aktivált parciális tromboplasztin idő. A fertőzött betegek halála gyakran a vérzés, a sokk és a szervi elégtelenség következménye. E fertőzések differenciáldiagnózisa széleskörű, és magában foglalja az influenzát, a vírusos hepatitiszt, a gram-negatív szepszist, a meningococcemiát, a toxikus sokk szindrómát, a rickettsiás fertőzéseket, a leptospirosist, a tífuszt, a Q-lázat, a maláriát, más vírusos vérzéses lázakat, a kollagénes érbetegségeket, az akut leukémiát és a vérlemezke-rendellenességeket.

A sárgalázat, az omszki vérzéses lázat és a Kyasanur erdei betegséget a polgári biológiai védelemmel foglalkozó munkacsoport úgy tekintette, mint amelyek rendelkeznek néhány olyan kulcsfontosságú jellemzővel, amelyek olyan biológiai ágenseket jellemeznek, amelyek különösen komoly kockázatot jelentenek, ha biológiai fegyverként használják őket a polgári lakosság ellen: (1) magas morbiditás és mortalitás; (2) az emberről emberre történő átvitel lehetősége; (3) alacsony fertőző dózis és magas fertőzőképesség aeroszolos terjedéssel, és ennek megfelelően képes nagy járványokat okozni; (4) hatékony vakcina nem vagy csak korlátozott mennyiségben áll rendelkezésre; (5) az érintett lakosság körében pánikot okozhat; (6) a kórokozó vagy toxin rendelkezésre állása; (7) a nagyüzemi előállítás megvalósíthatósága; (8) környezeti stabilitás; és (9) előzetes kutatás és fejlesztés biológiai fegyverként.2 A dengue-láz nem tartozik ebbe a csoportba, mivel a kezdeti fertőzés ritkán okoz vérzéses lázat, és nem terjed kis részecske aeroszollal.3 A sárgalázat az Egyesült Államok támadó biológiai fegyverprogramja 1969-es megszüntetéséig fegyverként használta, de Észak-Korea is fegyverként használhatta.3

A sárgaláz lappangási ideje általában 3-6 nap, majd láz, rossz közérzet, fejfájás, fotofóbia, hányinger, hányás és ingerlékenység tünetei jelentkezhetnek. A tünetek megjelenésekor végzett fizikális vizsgálat lázas, toxikus megjelenésű beteget mutat, akinél a bőr hiperémás, a kötőhártya injekciózus, a nyelv bevonatos, és epigasztrikus vagy hepatikus érzékenységet észlelhetünk. Jelen lehet a Faget-jel, a lázzal járó relatív bradycardia. 3-5 nap múlva a beteg vagy meggyógyul, vagy a fulminált betegség következő szakaszába lép, amelyben kiterjedt májkárosodás lép fel sárgasággal (innen a “sárgaláz” elnevezés). A veseelégtelenség nem ritka. Előfordulhat vérzéses diathesis, amely epistaxist, szivárgást az ínyen, petechiát, ekchymózist, gyakran “fekete hányásként” leírt hematemesist, melenát, hematuriát, trombocitopeniát és disszeminált intravaszkuláris koagulációt okoz. Myocarditis, encephalopathia és sokk is kialakulhat. A halálozási arány 20-50%. Ha valaki túléli, teljes gyógyulás várható.

A sárgaláz diagnózisa elszigetelt esetekben nagyon nehéz lehet; járványok esetén az orvosok éberek, és a diagnózis egyértelműbb. A trópusokon a diagnózis gyakran klinikai. Májbiopsziát lehet végezni a jellegzetes kóros elváltozások, például a Councilman-testek és a midzonális nekrózis azonosítására. A biopszia leletei azonban nem abszolút értékűek, és nem zárják ki a lehetséges diagnózist. Sőt, sárgalázban a májbiopszia masszív vérzéssel járhat. A fejlett nemzetek speciális laboratóriumokkal rendelkeznek, amelyek segíthetnek a diagnózis felállításában. Ezekben a létesítményekben a diagnózis felállítható víruskultúrákkal, polimeráz láncreakcióval (PCR), vagy lehetőleg enzimhez kötött immunszorbiens tesztekkel (ELISA), amelyek az akut fertőzés során az IgM, illetve később az IgG emelkedését keresik.4

A Kyasanur Forest betegségben szenvedő betegeknél a 3-12 napos lappangási idő után súlyos lázas betegség alakulhat ki, amely kétfázisú lehet. A beteg panaszkodhat akut kezdődő fejfájásra, fotofóbiára, myalgiára, felső légúti tünetekre, hányásra és hasmenésre. A fizikális vizsgálat lázas beteget mutathat relatív bradikardiával; hipotenzióval; arci erythemával; kötőhártya-gyulladással; szájhólyagokkal; lymphadenopathiával; hepatosplenomegáliával; és a vérzéses diathesis megnyilvánulásaival, beleértve a petechiát, epistaxist, hematemesist, hemoptízist, melenát és hematocheziát. A betegeknél vérzéses tüdőödéma alakulhat ki, amely a leggyakoribb halálok. A halálozási arány megközelítheti a 8%-ot.5 Előfordulhat vese- vagy májelégtelenség. Az egyének 20-50%-a néhány napos látszólagos javulás után a betegség második szakaszába lép. Ebben a szakaszban az agyvelőgyulladás tünetei jelentkezhetnek.6

A teljes vérkép leukopéniát, hemokoncentrációt és trombocitopéniát mutathat. A máj- és vesefunkciós tesztek emelkedése is megfigyelhető. A vírus a betegség első 12 napja alatt közvetlenül izolálható a vérből. E minták kezelése során megfelelő laboratóriumi óvintézkedéseket kell tenni. Az IgM és IgG szerológiai vizsgálatok rendelkezésre állnak.

A természetes környezetben az omszki vérzéses láz szerencsére önkorlátozó akut fertőzés, és csak a betegek kis hányadánál alakulnak ki vérzéses szövődmények. A halálozási arány 0,5-3%. Klinikai szempontból a lappangási idő 3-7 nap, és a beteg megjelenése hasonló a Kyasanur Forest-betegségben szenvedő betegekéhez; a központi idegrendszer azonban általában nem érintett. A diagnózis felállítása a vírus RNS PCR-rel történő kimutatásával vagy ELISA IgM és IgG szerodiagnosztikával történik.

A dengue-láz világszerte elterjedt a trópusokon. A dengue-vírusfertőzések gyakorisága az 1950-es évek közepe óta emelkedik. Történelmileg a dengue-vírusok szórványos és ritka járványokat okoztak. Az elmúlt fél évszázadban azonban a dengue-fertőzések pandémiás méreteket öltöttek, és a betegek egyre súlyosabb klinikai betegséggel jelentkeznek. 1998-ra 56 országból származó 1,5 millió dengue-láz és dengue-hemorrhagiás láz megbetegedés jelentette az első világméretű világjárványt. Az 1998-as világjárványt 3 évvel később, 2001-ben újabb világméretű járvány követte. Az 50 év alatt a dengue-vírusfertőzés előfordulása körülbelül 30-szorosára nőtt, és évente körülbelül 51 millió embert érint világszerte. Csak Puerto Ricóban az elmúlt 10 évben több mint 250 millió dollárt költöttek arra, hogy megpróbálják kezelni a betegség következményeit.7 A betegség járványtanában bekövetkezett drámai változást a 20. századot jellemző, a vidéki területekről a városi központokba irányuló népességeltolódásnak, valamint a nemzetközi utazás és kereskedelem növekedésének tulajdonítják.

A dengue-vírusnak négy szerotípusa létezik: DEN-1, DEN-2, DEN-3 és DEN-4. Mindegyik klinikai dengue-lázat okoz. A dengue abban különíthető el más trópusi fertőző betegségektől, hogy a vírusfertőzésre adott immunológiai válasz viszonylag egyedi. Az elsődleges fertőzés feloldása feltehetően élethosszig tartó immunitást eredményez a fertőző szerotípussal szemben, de csak rövid ideig védelmet nyújt a többi szerotípussal szemben. A relatív immunitás átmeneti időszaka után a fertőzésnek kitett betegek fogékonnyá válnak más DEN-szerotípusok másodlagos fertőzéseire. Elsősorban a másodlagos fertőzések, különösen a DEN-2-vel történő fertőzések azok, amelyek nagyobb valószínűséggel vezetnek súlyos betegséghez és dengue vérzéses lázhoz.8 Meggyőzően állították, hogy a másodlagos fertőzések antitest-függő fokozódása felelős a fokozott viremiáért és a dengue vérzéses láz kialakulásáért.

A kezdeti fertőzéses betegek gyakran dengue-láz tüneteit mutatják, míg a más szerotípusú másodlagos fertőzéses betegeknél dengue vérzéses láz jelentkezhet. A dengue-láz lappangási ideje 2-15 nap. A dengue-láz vagy “csonttörési láz” klasszikus megjelenési formája lázzal, frontális fejfájással, retro-orbitális fájdalommal, súlyos myalgiával és súlyos ízületi fájdalommal járó szindróma. A szindrómát kísérheti kötőhártya-injekció, garatirritáció, hányinger, hányás és finom, centrifugálisan terjedő makulopapulózus kiütés. Kezdetben a láz gyorsan emelkedik 2-7 napig, majd csökkenhet, és 24 órával később újra felszökhet (innen a “nyeregláz” elnevezés). Az esetek több mint 80%-ában a máj transzamináz szintjének emelkedéséről számoltak be, néhány esetben fulmináns májelégtelenségről is beszámoltak. A fertőzés után 4-5 nappal transzcitopénia észlelhető, bár ez nem általános. Bár a dengue-láz általában önkorlátozó fertőzés, vérzéses szövődményekkel járhat. A súlyos vérzés, különösen a gyomor-bélrendszeri vérzés, a dengue-láz halálos szövődménye lehet.9-11

A dengue vérzéses lázat a vérplazma fokozott kapilláris szivárgása alapján különböztetik meg a dengue-láztól, amelyhez hemokoncentráció (20%-nál nagyobb hematokrit-emelkedés) és trombocitopénia társul. A pleuralis folyadékgyülem és az ascites a mikrovaszkuláris szivárgás lehetséges szövődményei. A plazma hirtelen extraváziója, amely jellemzően a deferveszcenciával jár együtt, felelős a dengue-sokk szindrómához társuló keringési károsodásért. A dengue-hemorrhagiás lázban a mikrovaszkuláris szivárgás hátterében álló pontos patológiai kaszkád nem világos, de úgy tűnik, hogy a magas vírustiterek komplementaktivációt és citokinfelszabadulást okoznak, amelyek viszont endotheldiszfunkciót és ennek következtében plazmaszivárgást okoznak.12 A halálozási arány elérheti az 50%-ot is. A diagnózis szerológiai úton történik. A tourniquet-teszt alkalmazható, de nem betegségspecifikus.