FGG

Diszfibrinogenémia (OMIM 134820 Aα-lánc, 134830 Bβ-lánc és 134850 γ-lánc)

A diszfibrinogenémiában a fibrinogén strukturális változatai keringenek a plazmában.9,10 Azokat az eseteket, amikor a diszfunkcionális fehérje alacsony szinten van jelen, hipodiszfibrinogenémiának nevezzük. Az első dysfibrinogenémiás családot (15 aminosav beillesztése a γ-láncban a Gln350 után ) 1964-ben írták le. A veleszületett dysfibrinogenémia tényleges előfordulási gyakorisága nem ismert, mivel az érintettek többsége valószínűleg tünetmentes.

A veleszületett dysfibrinogenémiák szinte mind autoszomális domináns tulajdonságok, amelyek a fibrinogén génben (www.geht.or/databaseand/fibrinogen) előforduló miszense mutációkra vezethetők vissza.6,9,10 Leírtak már olyan aminosavcserét, amely megváltoztatja a fibrinopeptid felszabadulását, keresztkötését, polimerizációját vagy degradációját. A diagnózis felállítása az immunreaktív fibrinogénhez viszonyított alacsony fibrinogénszint azonosításával történik egy sebességalapú alvadási tesztben. A leggyakrabban jelentett funkcionális hibákat egyértelműen befolyásolják a klinikai laboratóriumokban rendelkezésre álló vizsgálatok, és valószínűleg nem képviselik a fibrinogén diszfunkciót okozó mutációk teljes spektrumát. A klinikai laboratóriumokban könnyen kimutatható változatok jellemzően a fibrinopeptid felszabadulásában mutatnak hibákat (pl. FGA-Arg16His és FGA-Arg16Cys ), vagy lassan polimerizálnak (pl. FGG-Ser434Asn , FGG-Arg275Cys és FGG-Arg275His). A dysfibrinogenémiás adatbázisban szereplő mutációk körülbelül 45%-a az FGA-Arg16 vagy az FGG-Arg275 szubsztitúciókat tartalmazza, ami legalábbis részben azt tükrözi, hogy ezeket a variánsokat a szokásos funkcionális tesztekkel könnyen kimutatják.

A legtöbb dysfibrinogenémiás egyén tünetmentes.9,10 A veleszületett dysfibrinogenémiával foglalkozó nemrégiben végzett multicentrikus vizsgálatban 58%-ot véletlenül azonosítottak egy kóros véralvadási teszt alapján. A 8,8 éves átlagos követési idő alatt a súlyos vérzés és a trombózis előfordulása 2,5, illetve 18,7 volt 1000 betegévenként,10 a becsült kumulatív előfordulási gyakoriság pedig 19,2% és 30,1% volt 50 éves korban. Nem volt egyértelmű összefüggés a tünetek és a fibrinogénszint, a funkcionális eltérések vagy a génmutációk között, összhangban a régebbi megfigyelésekkel, miszerint a gyakori helyettesítések, mint az FGA-Arg16His és FGA-Arg16Cys, tünetmentes egyéneknél és vérzésben vagy trombózisban szenvedő betegeknél egyaránt előfordulnak.

A vérzéses tünetek általában viszonylag enyhék, gyakori az epistaxis, a könnyű véraláfutás és a menorrhagia.9,10 Előfordulnak súlyosabb vérzéses események, beleértve a lágyrész-hematómákat, a hemarthrosokat, a műtét utáni vérzést, valamint a terhesség alatti és utáni vérzést, de ritkábbak. Úgy tűnik, hogy a súlyos vérzések elsősorban 20 és 40 éves kor között fordulnak elő, részben a szüléssel kapcsolatos hemosztatikus kihívások miatt. Rendellenes sebgyógyulásról és spontán abortuszokról is beszámoltak.

A trombotikus események elsősorban a vénás keringést érintik, bár előfordulnak artériás események is.9,10 Az egyik vizsgálatban a vénás és artériás események átlagos életkora (34 és 49 év) jelentősen alacsonyabb volt, mint az általános populációban.10 A diagnózis felállításakor magas volt a vénás tromboembólia (VTE) prevalenciája, a követés során az előfordulása hasonló volt, mint az V. Leiden faktor (G1691A) polimorfizmus hordozói esetében. Bizonyos fibrinogén-változatok és a vénás trombózis között szoros kapcsolat áll fenn. A trombózissal összefüggő mutációk általában az Aα-lánc C-terminálisánál és a Bβ-lánc trombinhasadási helyének közelében csoportosulnak. A fibrin polimerizációjában és keresztkötésében, a vérrög szerkezetében és a fibrinolízisre való hajlamban mutatkozó rendellenességeket írtak le. Az FGA-Arg554Cys (fibrinogén Paris V) által okozott “Dusart-szindróma” több családban serdülőknél és fiatal felnőtteknél vénás trombózissal és hirtelen halállal társult. Diszfibrinogenémiáról 33 krónikus tromboembóliás pulmonális hipertóniában szenvedő beteg közül 5-nél számoltak be, az FGB-Pro235Leu szubsztitúciót három nem rokon betegnél azonosították. A megváltozott fibrinszerkezet és a fibrinolízisre való érzékenység ezekben a betegekben gyenge rögfeloldódást eredményezhet. Ezen összefüggések ellenére egy 2376 vénás trombózisban szenvedő beteg áttekintése kevesebb mint 1%-ban talált dysfibrinogenémiát, ezért a vénás trombózisban szenvedő betegeknél a kóros fibrinogén vizsgálata nem javasolt széles körben.

Amint azt a Fibrinogénhiányról szóló fejezetben tárgyaltuk, az anyai fibrinogén szükséges a terhesség fenntartásához. Terhességvesztésről, valamint peripartum vérzésről és trombózisról számoltak be dysfibrinogénémiás nőknél. A régebbi jelentésekkel ellentétben a fent idézett felmérés nem azonosította a spontán abortusz fokozott kockázatát, de a szülés utáni vérzés jelentős kockázata fennállt, különösen azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében korábban vérzés szerepelt.

A fibrinogén Aα-láncának C-terminusában található mutációk egy csoportja autoszomális domináns örökletes amiloidózissal jár. Az amiloidlerakódások a variáns fibrinogén fragmentumait tartalmazzák. Kezdetben a vesék érintettek, de szélesebb körű visceralis és idegi érintettség is előfordulhat. A veseátültetések később amiloiddal érintetté válnak, és a májátültetés jobb kezelési lehetőség lehet. Az egyik felelős mutáció, az FGA-Glu526Val allélja viszonylag gyakori, és a látszólagos sporadikus amiloidban szenvedő betegek 5%-át teheti ki. A szerzett dysfibrinogenémiát leggyakrabban májbetegségben diagnosztizálják, a cirrózisban vagy májelégtelenségben szenvedő betegek 80-90%-a mutat fibrinogén diszfunkciót. Úgy tűnik, hogy a magzati fibrinogénhez hasonló megnövekedett szialinsavtartalom in vitro károsítja a fibrin polimerizációját, de a folyamat valószínűleg nem járul hozzá lényegesen a kóros vérzéscsillapításhoz. A myeloma multiplexben szenvedő betegek monoklonális paraproteinje nem specifikusan zavarhatja a fibrin-polimerizációt, de általában nem okoz kóros hemosztázist. A szerzett dysfibrinogenémiát más malignus betegségekkel és csontvelő-transzplantációval hozták összefüggésbe.

A dysfibrinogenémia gyakran a rutinszerű véralvadási vizsgálatok (PT vagy aPTT) rendellenességeként jelentkezik. A trombinidőt gyakran használják a dysfibrinogenémia szűrővizsgálataként, bár érzékenysége nem bizonyított. A vizsgálat során egy standard mennyiségű trombin hozzáadása után a vérplazmában a vérrögképződésig eltelt időt mérik. A dysfibrinogenémia specificitása alacsony, mivel a heparin, a direkt trombininhibitorok (argatroban, dabigatran, hirudin), az emelkedett fibrinlebontási termékek, a paraproteinek és az alacsony fibrinogénszintek mind meghosszabbítják a trombinidőt. A reptilázidőt alternatív szűrővizsgálatként használják, és a trombinidővel kombinálva hasznos. A vizsgálat során egy kígyóméregből (Bothrops jararaca vagy Bothrops atrox) származó enzimmel indukálnak vérrögképződést, amely fibrinopeptid A-t (de nem fibrinopeptid B-t) szabadít fel a fibrinogénből, és nem érzékeny a heparinra vagy a közvetlen trombininhibitorokra. A fibrinogénnek a von Clauss-módszerrel meghatározott látszólagos plazmakoncentrációja (lásd a Fibrinogénhiányról szóló részt) alacsony lehet a diszfibrinogenémia egyes típusaiban. Az immunreaktív fibrinogén szintje általában normális, de hipodiszfibrinogénémia esetén csökken. Egyes variánsok esetén a szérum fibrinlebontási termékei emelkedettnek tűnhetnek, mivel a variáns fibrinogén hiányosan épül be a vérrögbe. Ez azt a téves benyomást keltheti, hogy DIC áll fenn.

A legtöbb diszfibrinogénémiás beteg tünetmentes, és a tünetek rosszul korrelálnak a véralvadási tesztek eltéréseivel, ami megnehezíti az általános terápiás ajánlások megfogalmazását. A beteg személyes és családi kórtörténete hasznos a terápia irányításához. Az aktív vérzés az afibrinogenémiához hasonlóan pótló terápiával kezelhető, és ez a kezelés egyes betegeknél invazív beavatkozások előtt javallott lehet. Általánosságban elmondható, hogy a trombózisban és diszfibrinogenémiában szenvedő betegeket ugyanúgy kell kezelni, mint a többi trombózisban szenvedő beteget. Nincsenek olyan adatok, amelyek alapján ajánlásokat lehetne megfogalmazni a terápia időtartamára vonatkozóan; ezért figyelembe kell venni az előzményeket, a családi anamnézist, a társbetegségeket, valamint a trombotikus esemény jellegét (idiopátiás, terhességgel vagy műtéttel kapcsolatos) és súlyosságát. Mint minden trombotikus eseménynél, itt is figyelembe kell venni az elhúzódó terápiához kapcsolódó vérzésveszélyt. Visszatérő spontán vetéléseket több családban is összefüggésbe hoztak a dysfibrinogenémiával, és a terhességeket pótló terápia alkalmazásával kihordták. Bár egyes kutatók a terhesség korai szakaszában kezdődő fibrinogén pótlását javasolják, mint afibrinogénémiás betegeknél, a peripartum periódus prothrombotikus jellege bizonyos betegeknél ellene szólhat ennek a megközelítésnek.