Exondys 51 (eteplirsen) – Muscular Dystrophy News

A Sarepta Therapeutics által kifejlesztett Exondys 51 (eteplirsen vagy AVI-4658) az első olyan kezelés, amelyet az amerikai gyógyszerhatóság (FDA) a Duchenne-izomdisztrófiás (DMD) betegek egy meghatározott csoportja számára engedélyezett. Ezek a betegek – a teljes Duchenne-populáció 13%-a – olyan géndeléciókkal rendelkeznek, amelyek alkalmasak az 51-es exon kihagyására.

Az Exondys 51-et úgy tervezték, hogy a DMD kiváltó okát kezelje.

Hogyan működik az Exondys 51

A gének exonokból és intronokból állnak. Az exonok olyan DNS-szakaszok, amelyek a fehérje előállításához szükséges utasításokat vagy kódoló régiókat hordozzák. Az intronok olyan régiók, amelyek nem kódolnak fehérjét. A fehérje megfelelő előállításához a gén először átíródik egy úgynevezett hírvivő RNS (mRNS) molekulává. Ez két lépésben történik. A teljes gén az exonokkal és intronokkal együtt először pre-mRNS-é íródik át, amely ezután a splicing folyamatán megy keresztül. A splicing során az intronok eltávolításra kerülnek, az exonok pedig összekapcsolódnak, így alakul ki az érett mRNS-molekula. Az érett mRNS-ben lévő kód (olvasási keret) szekvenciája kritikus a fehérje helyes szintéziséhez.

A DMD-t a DMD gén mutációi okozzák, amely a dystrophin előállításának utasításait hordozza. Ez a fehérje stabilizálja az izomszövetet, és szükséges a megfelelő izomfejlődéshez és működéshez. A DMD gén 79 exonnal rendelkezik.

A DMD gén egyes genetikai mutációi a dystrophin gén bizonyos régióinak delécióját okozzák, megzavarva az érett mRNS olvasási keretét. Ez végül egy diszfunkcionális, vagy nem működő dystrophin fehérje termelődését eredményezi. Bizonyos esetekben a DMD gén egyik exonjának, az 51. exonnak az intronokkal együtt történő eltávolítása a splicing folyamat során korrigálhatja a dystrophint kódoló érett mRNS olvasási keretét. Ez elősegíti egy rövidebb, de még mindig funkcionális fehérje előállítását. Ezt a megközelítést exon skippingnek nevezik.

Az exon-51 egy nukleotidokból – a DNS építőköveiből – álló lánc, amely az exon-51-hez kötődik, és kiváltja annak kivágását a splicing folyamat során. A terápia végső soron egy működő dystrophin fehérje előállítását segíti elő.

Az exon-kihagyó terápiát intravénásan (vénákon keresztül), hetente egyszeri injekció formájában adják.

Az Exondys 51 a klinikai vizsgálatokban

Egy 2. fázisú klinikai vizsgálatban (NCT00844597) 19, 5 és 15 év közötti Duchenne-betegen tesztelték az Exondys 51 biztonságosságát és hatékonyságát, akiknek DMD-mutációja az exon 51 kihagyására alkalmas. A dózis-skálázási vizsgálat 0,5 mg Exondys 51-gyel kezdődött a beteg testtömeg-kilogrammonként, majd 1, 2, 4, 10 és 20 mg/ttkg-ra emelték. A kezelést hetente adott intravénás injekciókban adták összesen 12 héten keresztül. A vizsgálat kezdetén és a kezelés befejezése után izombiopsziát végeztek. Hét beteg reagált a kezelésre, dystrophinszintjük a kiindulási 8,9%-ról a kezelés után 16,4%-ra emelkedett. A kezelés általában jól tolerálható volt. Az izombiopsziák az izomszövetben a terápia után csökkent gyulladást is mutattak.

Az Exondys 51 biztonságosságát és hatékonyságát előrehaladott stádiumú DMD-ben szenvedőkön vizsgálták egy 2. fázisú klinikai vizsgálatban (NCT02286947). Összesen 24 beteget toboroztak, akiknek átlagéletkora 12,9 év volt, az Egyesült Államok több helyszínén. 96 héten keresztül hetente egyszer, testsúlykilogrammonként 30 mg Exondys 51-et kaptak a résztvevők. A vizsgálat fő célja a terápiával kapcsolatos esetleges mellékhatások azonosítása volt. A legsúlyosabb jelentett mellékhatások a szív- és érrendszeri problémák, kéz- és lábdeformitások, skoliózis és vesebetegségek voltak. A vizsgálat részletes eredményei még várhatók.

Egy másik 2. fázisú vizsgálatban (NCT02420379) az Exondys 51-et korai stádiumú Duchenne-ben szenvedő fiúkon tesztelték. A vizsgálatba összesen 33, 4 és 6 év közötti résztvevőt vontak be több európai helyszínen. A betegeket a DMD-mutáció típusa alapján két csoportba osztották: a kontrollcsoportba, amely az exon 51 kihagyására nem alkalmas betegekből állt, és az exon 51 kihagyására alkalmas betegekből. A kezelt csoport 96 héten keresztül hetente egyszer, kilogrammonként 30 mg Exondys 51-et kapott. A dystrophinszintet és a kezelés esetleges mellékhatásait értékelték elsődleges kimenetként. A vizsgálat 2018 decemberében fejeződött be, az eredményeket még várják.

A kutatók egy 2. fázisú vizsgálatot (NCT01396239) és egy követéses vizsgálatot (NCT01540409) végeztek, hogy felmérjék az Exondys 51 biztonságosságát és hatékonyságát a Duchenne-betegek tüdőtüneteinek enyhítésében. A vizsgálatokba összesen 12 beteget vontak be, akiket testsúlykilogrammonként 30 vagy 50 mg Exondys 51-gyel kezeltek öt éven keresztül. Az eredmények azt mutatták, hogy a DMD természetes lefolyásához képest az Exondys 51-gyel kezelt betegeknél a légzésfunkció jelentősen lassabban romlott. A kezelés általánosságban biztonságosnak és a résztvevők által jól toleráltnak bizonyult.

Egy folyamatban lévő 2. fázisú vizsgálat (NCT03218995) az Exondys 51 biztonságosságát, hatékonyságát és tolerálhatóságát vizsgálja DMD-ben szenvedő, 6-48 hónapos korú fiú csecsemőkön. A vizsgálat azt is értékeli, hogy a szervezet hogyan dolgozza fel az Exondys 51-et (farmakokinetika). A kezelést körülbelül 96 hétig fogják alkalmazni. Ez a dózis-skálázási vizsgálat az Exondys 51 növekvő dózisát fogja vizsgálni, 2 mg/ttkg-tól kezdve, majd idővel 4, 10, 20 és 30 mg/ttkg-ra növelve. A vizsgálat befejezte a felvételt, és a tervek szerint 2021 márciusában fejeződik be.

Egy 3. fázisú vizsgálat (NCT02255552) az Exondys 51 kezelés hatékonyságát vizsgálta olyan Duchenne-betegeknél, akiknél az exon 51 kihagyására alkalmas mutáció van jelen. A résztvevők 96 héten keresztül hetente egyszer, kilogrammonként 30 mg Exondys 51 intravénás infúziót kaptak. Ezután a következő 48 hétre egy hosszú távú hatékonysági vizsgálatba kerültek. A vizsgálat során eddig leggyakrabban jelentett mellékhatások az egyensúlyzavarok és a hányás voltak. Eredményeket még nem közöltek.

A Sarepta egy új 3. fázisú vizsgálatot tervezett (NCT03992430), amely 2 részből áll majd. Az első egy nyílt dózis eszkalációs vizsgálat lesz, amelyben a korábban alkalmazott 30 mg/ kg-nál magasabb dózisokat vizsgálnak 8 olyan betegnél, akik alkalmasak az exon 51 skipping terápiára. A vizsgálat 2. része egy kettős vak, dóziskereső és dózis-összehasonlító (a 30 mg/ttkg dózissal összehasonlító) vizsgálat lesz, becslések szerint 144 beteg bevonásával. A vizsgálat mindkét része a kezelés biztonságosságát, hatékonyságát és farmakokinetikáját fogja vizsgálni.

Egyéb információk

Az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) elutasította az Exondys 51 forgalomba hozatali engedélyét Európában, hivatkozva a vizsgálat korlátaira, többek között a kis vizsgálati populáció méretére, a placebóval való összehasonlítás elmulasztására és a korábbi adatok felhasználására.

Az FDA 2016-ban gyorsított jóváhagyást adott az Exondys 51-nek DMD-s betegek számára, akiknél a dystrophin gén megerősített mutációja az exon 51 kihagyására alkalmas.

Utolsó frissítés:

***

A Muscular Dystrophy News szigorúan a betegséggel kapcsolatos híreket és információkat tartalmazó weboldal. Nem nyújt orvosi tanácsadást, diagnózist vagy kezelést. Ez a tartalom nem helyettesíti a szakszerű orvosi tanácsadást, diagnózist vagy kezelést. Az egészségügyi állapottal kapcsolatos kérdéseivel mindig forduljon orvosához vagy más szakképzett egészségügyi szolgáltatóhoz. Soha ne hagyja figyelmen kívül a szakorvosi tanácsot, és ne késlekedjen annak megkeresésével az ezen a weboldalon olvasottak miatt.