Ethnofarmakológia

A természetes termékek halottak – éljenek a természetes termékek!

Örömmel írjuk ezt az előszót az Innovatív megközelítések a gyógyszerkutatásban: Ethnopharmacology, Systems Biology and Holistic Targeting, by Bhushan Patwardhan and Rathnam Chaguturu. Mindkét szerkesztő a saját területének szakértője, de ami még fontosabb, eredeti gondolkodók. Tekintettel arra, hogy az innováció lehet az egyetlen módja annak, hogy túléljük a McKinsey Foster és Kaplan által leírt “kreatív pusztulást”, fontos, hogy az olvasók tudják, hogy Dr. Patwardhan és Chaguturu teljes mértékben megértik ezt az igényt. Ahogy a szerkesztők javasolják, a jelen könyv az orvosbiológiai kutatás és fejlesztés (K&F) folyamatban lévő forradalmát mutatja be, amely a tegnapi betegség- és célpont-központú gondolkodásmódtól a holnap személy- és fenotípus-központúbb terápiás megoldásaiig terjed. A könyv így egy olyan “precíziós orvoslás” megközelítést fest fel, amely a mai tudományos felismerések egyre növekvő alapjára épít, de felismeri, hogy “az elég jó soha nem elég jó”. Az itt tárgyaltak a csúcsponton megvilágítják azt a perspektívát, amely a legújabb, többcélú rendszeralapú gondolkodásmódok kihasználásához szükséges, hogy jobb, holisztikusabb egészségügyi eredményeket érjünk el. Az orvostudományban előre látott forradalom utolsó részletét a megmentett életekben fogjuk számolni, amelyek mindegyike egy-egy olyan csoda, amelyet olyan emberek víziója és kreativitása tett lehetővé, mint e könyv szerkesztői és szerzői.

A jelen könyv alapvetően a “farmakognóziáról” szól, és arról a lehetőségről, hogy annak újbóli bevezetése az orvosbiológiai K&T alapjaiba és a modern gyakorlatba biztosíthatja azokat a szükséges meglátásokat, amelyek a gyógyszerek következő generációját sikerre katapultálják. Mi a farmakognózia? Ha megnézzük egy szótárban, először azt látjuk, hogy a farmakognózia kiejtése . Ezután látni fogja, hogy ez egy főnév, amely “a növényekből vagy más természetes forrásokból nyert gyógyhatású gyógyszerekkel foglalkozó tudományágat” jelent. Valóban, a szó eredete állítólag az 1800-as évek közepére nyúlik vissza, a “pharmaco” szóból, ami azt jelenti, hogy “a gyógyszerek”, és a “gnosis” szóból, ami “tudást” jelent. Ebből a meghatározásból az olvasó joggal következtethet arra, hogy a farmakognózia sok esetben a természetes termékek tanulmányozását foglalja magában. Mint a biotechnológia és a gyógyszerészeti R&D régóta tanulói és gyakorlói, ismerjük a farmakognózist, de a mai oktatók és kutatók közül sokan megfeledkeztek a jelentőségéről. A jelen könyv ezért még fontosabb, hogy korrigálja az intézményi emlékezet ilyen jelentős hiányosságát.

Miért olyan fontosak a természetes termékek? A természetes termékek mindig is szerves részét képezték annak a szinte végtelen molekuláris sokféleségnek, amely az érdekes biológiához hozzáfér, és pályafutásunk során élen jártunk ennek a kémiai térnek a jellemzésében és feltöltésében. A legújabb becslések szerint a természetes termékek teszik ki a ma forgalomban lévő gyógyszerek nagy részét. Newman és Cragg például az 1940-es évektől 2014-ig terjedő időszakra vonatkozó, az új gyógyszerek forrásait vizsgáló elemzésükben arra a következtetésre jutottak, hogy az ebben az időszakban jóváhagyott rákellenes gyógyszerek nagyjából 50%-a vagy természetes termék, vagy közvetlenül természetes termékekből származó gyógyszer volt. A természetes termékek és a belőlük származó gyógyszerek számos példája megtalálható a gyógyszerkémiáról szóló főbb értekezésekben. Összefoglalva, ez mindenképpen fontos területnek tűnik!

A természetes termékek felfedezése és fejlesztése terén néhány évtizeddel ezelőtt számos nagy múltú gyógyszeripari vezető vállalatnál figyelemre méltó vezető szerep volt tapasztalható. A Roche például különösen sokat fektetett a tengeri természetes termékekbe. Ausztrál Tengeri Farmakológiai Kutatóintézetük számos érdekes és szokatlan, de mégis gyógyszerszerű molekulát fedezett fel, köztük olyan nukleozidokat, mint az 1-metilizoguanozin, más néven doridozin. A doridozin az adenozinreceptorokhoz kötődött, ami akkoriban fontos gyógyszeripari célpont volt, és a célpontok egy olyan osztálya, amely ma is a folyamatban lévő K&D tárgyát képezi. Sokunkat lenyűgözött a természet kreativitása ezen új kémiai szerkezetek kitalálásában.

Amint a sejt- és molekuláris biológia, a genomika, a nagy áteresztőképességű szűrés és a szerkezetalapú tervezési technológiák az 1980-as, 1990-es és 2000-es években fejlődtek, a gyógyszeriparban fokozatosan csak azok a gyógyszerek kerültek előtérbe, amelyek szelektív aktivitással rendelkeztek egy izolált molekuláris célpont ellen. Miközben ugyanebben az időszakban a természetes termékek felfedezésének új megközelítéseit továbbra is fejlesztették olyan technológiák segítségével, mint például a proteomika, a természetes termékek, mint a nagy gyógyszeripari vállalatok (“Big Pharma”) gyógyszerkutatásának alapja, kiesett a népszerűségből. Többek között a természetes termékkivonatok nagy áteresztőképességű szűrése nehéznek bizonyult, ami hozzájárult ahhoz, hogy a Big Pharma eltávolodott a természetes termékektől. Valójában személyesen is tanúi voltunk a természetes termékekkel kapcsolatos erőfeszítések megszüntetésének az 1990-es években egy nagy gyógyszeripari vállalatnál töltött pályafutásunk során.

A Big Pharma természetes termékekből való kivonulásának másik oka a bonyolult szerves molekulák nagy mennyiségű, költséghatékony szintézisének nehézsége volt. A diszkodermolid, egy karibi szivacsból izolált, 13 sztereogén centrummal rendelkező rákellenes poliketid lakton ritka példának bizonyult legalább egy kémiai, ha nem is humán biztonsági és hatékonysági sikerre az utóbbi fronton. A Novartisnak több mint 30 lépéses szintézisre volt szüksége ahhoz, hogy mindössze néhány tíz gramm anyagot állítson elő a klinikai vizsgálatokhoz, és fermentációval előállított töredékek felhasználására is szükség volt. A másik könnyen eszünkbe jutó példa a rákellenes szer, a paclitaxel (Taxol). Az eredeti felfedezéstől a teljes szintézisig és a méretnövelésig közel 25 évbe telt, mire a kereskedelmi siker megvalósult, még akkor is, ha a legjobb akadémiai elmék egy része keményen dolgozott a problémán.

A természetes termékekkel kapcsolatban az elmúlt években más kérdések is felmerültek, például az, hogy az érvénytelen bioaktív anyagok esetleg aláássák a gyógyszerkutatásokat. Ez az aggodalom a közelmúltban felderített pánvizsgálati interferenciavegyületek, az úgynevezett PAIN-ok miatt merült fel, amelyek hamis pozitív eredményt adhatnak a gyógyszerszűrési kampányokban. De ugyanezek a problémák a promiszkusz vegyületekkel már régóta ismertek a nem természetes termékekkel kapcsolatos nyomok esetében, és ha nem vagyunk óvatosak, a PAIN-ok miatti túlzott aggodalom miatt jó nyomokat is elvethetünk. A közelmúltban a természetes termékeken alapuló erőfeszítések még a kémiai szerkezetek esetleges téves azonosításával kapcsolatos problémákba is belefutottak. Ha a kémiai szerkezet helyes, akkor talán a gyógyszerhatóanyag biológiája vagy tisztasága kérdéses. Vegyük például az antrokinonol A, a Golden Biotechnology által kifejlesztett, gombából származó rákellenes vegyület körüli vitát. Az ilyen típusú problémák azonban nem csak a természetes termékek esetében jelentenek problémát, mivel egy másik, a természetes termékek területén kívüli felfedezés kémiai szerkezeti hibát tárt fel egy Oncoceutics hatóanyagban. A természetes termékekkel kapcsolatban tehát vannak összetett problémák, amelyek miatt aggódni kell, de ezek gyakran nem különböznek a gyógyszerek felfedezése és fejlesztése során feltárt kémiai sokféleség bármely más forrásához képest.

Sikerrel járhat-e egy kis biotechnológiai vállalat ott, ahol a Big Pharma úgy döntött, hogy nem megy? A Kosan egy olyan biotechnológiai vállalkozás példája, amely sikeresen dolgozott komplex természetes termékekkel és származékokkal, különösen poliketidekkel. A céget 1995-ben alapították, és végül 2008-ban felvásárolta a Bristol-Myers Squibb, amely érdekes módon az 1990-es évek végén jelentősen csökkentette a természetes termékekkel kapcsolatos programjait. Ebben az esetben tehát a Big Pharma a felvásárlást választotta ahelyett, hogy (újra)építette volna saját természetes termékcsatornáját. A Nereus egy másik példa a jelentőségteljesen sikeres természetes termékekkel foglalkozó vállalkozásra, amelyet 1998-ban alapítottak tengeri mikrobiális forrásokból származó új terápiás szerek kiaknázására. A Nereus alapítói kapcsolatban álltak a San Diegó-i Kaliforniai Egyetemhez tartozó Scripps Institution of Oceanography intézménnyel, ami talán hozzájárult ahhoz, hogy független vállalatként hosszabb életet éljen. Bár a Nereus felfedezései eljutottak a klinikai vizsgálatokig, végül 2012-ben a Triphase felvásárolta. Ezektől és néhány más ritka történelmi kivételtől eltekintve a természetes termékeken alapuló biotechnológiai és gyógyszeripari törekvések az utóbbi időben nehezen találhatók.

Meg kell jegyezni, hogy továbbra is kihívást jelent a malária és a gyógyszerrezisztens tuberkulózis elleni terápiák megtalálása, sok más krónikus betegség mellett. Ennek ellenére a jövő pontosan azt várja, amit ez a könyv tárgyal. Az erőteljes új technológiáknak idővel segíteniük kell abban, hogy a természetes termékek R&D újra fellendüljön a biotechnológiai és gyógyszeripari konszernekben. Az Amyris például 2003-ban alakult azzal a céllal, hogy a biotechnológiát és a vegyészetet számos iparágban kiaknázza, a kőolajtermékektől kezdve a gyógyszerekig. A maláriaellenes gyógyszer, az artemizinin kémiai biológiával segített félszintetikus megközelítéseivel kapcsolatos korai munka, amelyet a Kaliforniai Berkeley Egyetem munkatársa, Keasling vezetett, nagy figyelmet keltett. Ezek a technikák egyre inkább támogatni fogják a fent említett artemizinin, diszkodermolid és taxol példáknál is bonyolultabb szerkezetű gyógyszerekkel kapcsolatos munkát. A természetes molekulák újszerű alkalmazása utat kínálhat a régi betegségek régi gyógymódokkal való újbóli kezeléséhez!

Kétségtelen, hogy a természetes molekulák újbóli vizsgálata során még sok tanulságon kell elgondolkodnunk. Az irodalomban rendszeresen jelennek meg új megközelítések a nagy tartalmú szűrés és a legújabb omikai technológiák integrálására. Az biztos, hogy a természetes termékekben a kemotípusok és a fenotípusok összekapcsolásának új módjai egyre nyilvánvalóbbak, ami egy újabb eszközt biztosít a gyógyszervadászok alapvető munkájának felgyorsításához. Vajon messze lehet még a természetes termékek teljes pompájukban való erőteljes újjászületése?

Remélhetőleg Ön, az olvasó, e könyv révén megérezheti ezeknek az időknek az izgalmát.

Kellemes időtöltést!