Eslicarbazepine acetate for neuropathic pain, headache, and cranial neuralgia: evidence and experience | Neurología (English Edition)

1. ábra.

A karbamazepin, az oxkarbazepin és az eszlikarbazepin-acetát kémiai szerkezete.

(0.13MB).

Az OXC-hez hasonlóan az ESL is mérsékelten toxikus, a leggyakoribb mellékhatások a szédülés, hányinger, hányás, álmosság és diplopia. Eliminációs felezési ideje 13-24 óra, ezért napi egyszeri adagként is beadható. Az ESL enyhén indukálja az UDP-glükuronozil-transzferázt (UGT1A1) és a citokróm P450 CYP3A4 izoformáját. Ez az aktivitás néhány klinikailag releváns kölcsönhatást okozhat fenitoinnal, warfarinnal és ösztrogéntartalmú fogamzásgátlókkal.1

ACBZ nemcsak epilepszia, hanem mániás epizódok és bipoláris affektív zavar, esszenciális trigeminalis neuralgia, esszenciális glossopharyngealis neuralgia és alkoholmegvonási szindróma profilaxisára is javallt,5 míg az OXC a tónusos-klónikus rohamokkal járó, másodlagos generalizációval vagy anélkül járó parciális rohamok kezelésére javallt.6

A legújabb klinikai gyakorlati irányelvek egyetértenek abban, hogy a neuropátiás fájdalom kezelésében a triciklikus és kettős hatású antidepresszánsok (venlafaxin, duloxetin), valamint a gabapentin és a pregabalin antiepileptikumok jelentik a választandó kezelést. A tramadol, az 5%-os lidokain tapaszok és a 8%-os kapszaicin tapaszok a második vonalbeli kezelések, míg az erős opioidok a harmadik vonalbeli kezelést jelentik.7

A CBZ-vel ellentétben sem az ESL, sem az OXC nem javallott neuropátiás fájdalom, fejfájás vagy koponyaűri neuralgiák esetén. Azonban más antiepileptikumok, amelyek nem indikáltak ezekben a klinikai forgatókönyvekben, mint például a lamotrigin és a lacosamid, gyakran alkalmaznak off-label a klinikai gyakorlatban8.-12

Ebben a tanulmányban áttekintjük az ESL neuropátiás fájdalom, fejfájás és koponyaűri neuralgiák esetén történő alkalmazásával kapcsolatban rendelkezésre álló bizonyítékokat, hogy meghatározzuk, vajon a gyógyszer érvényes opció lehet-e a hagyományos kezelésekre rosszul reagáló vagy intoleráns betegek esetében.

Elkészítés

Irodalomkutatást végeztünk a PubMed és a Google Scholar oldalakon a következő keresési stratégiával: “acetate eslicarbazepine AND neuropathic pain” és “acetate eslicarbazepine AND headaches”. Csak indexelt tudományos folyóiratok cikkeit vettük figyelembe, és angol vagy spanyol nyelven megjelent eredeti cikkeket és esetjelentéseket választottunk ki. Mivel ez a stratégia alig hozott eredményt, úgy döntöttünk, hogy kiszélesítjük keresésünket az ugyanebben a témában (“acetát eszlikarbazepin és neuropátiás fájdalom” és “acetát eszlikarbazepin és fejfájás”) a Spanyol Neurológiai Társaság (SEN) 2011 és 2015 közötti éves ülésein és más nemzetközi kongresszusokon bemutatott poszterek és szóbeli közlemények bevonásával. Az áttekinthetőség érdekében a cikket több különböző részre tagoltuk.

Kísérleti vizsgálatok az eszlikarbazepin-acetát neuropátiás fájdalom kezelésére

Egerekkel végzett kísérleti vizsgálatokban az ESL analgetikus hatását széles körben vizsgálták az indukált fájdalomállapotok széles skáláján, beleértve a trigeminalis neuralgiát, a diabéteszes neuropátiát és a zsigeri fájdalmat; az eredmények arra utalnak, hogy a gyógyszer hasznos lehet a gyulladásos és neuropátiás fájdalom kezelésében.13

Eszlikarbazepin-acetát a fájdalmas diabéteszes neuropátiában

A 2013-as Európai Fájdalom Szövetség EFIC kongresszusán bemutatott, fájdalmas diabéteszes neuropátiáról (PDN) szóló posztert találtunk. A poszter egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollált, párhuzamos csoportos, dóziskereső II. fázisú vizsgálat eredményeit mutatta be. A vizsgálat egy 2 hetes kimosási időszakból állt, amelynek során a neuropátiás fájdalom korábbi kezeléseit abbahagyták, majd egy egyhetes titrálási időszak, egy 12 hetes fenntartási időszak és egy 2 hetes követési időszak következett. Összesen 557 beteg kapott véletlenszerűen placebót, 400 mg ESL-t naponta kétszer (BID), 800 mg ESL-t naponta egyszer (QD), 600 mg ESL-t BID, 1200 mg ESL-t QD vagy 800 mg ESL-t BID. A 12 hetes kezelés után a numerikus fájdalomértékelő skála (NPRS) szerint nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a placebót és az ESL-t kapó személyek között a fájdalom kezelésére (elsődleges hatékonysági elemzés). A fájdalom intenzitásának ≥ 30%-os csökkenését tapasztaló egyének aránya azonban magasabb volt a 400 mg ESL BID-t kapó csoportban, mint a placebocsoportban (62,5% vs. 44,8%; P=,0230). A mellékhatások előfordulása 38,0% volt a placebocsoportban és 51,8% az 1200 mg ESL QD-vel kezelt csoportban. A leggyakoribb mellékhatások a hányás, a szédülés és az émelygés voltak.14

Az irodalmi keresés során találtunk egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos III. fázisú vizsgálatot is a PDN-ről; a vizsgálat 15 hétig tartott (3 hetes dózisbeállítás+12 hetes követés). Az elsődleges hatékonysági változó a fájdalom intenzitásának változása volt a vizsgálat kezdetétől (kiindulási érték) a vizsgálat befejezéséig (15 hét), és az NPRS segítségével mérték. Összesen 332, PDN-ben szenvedő beteg kapott véletlenszerűen placebót, 1600 mg ESL QD-t, 1200 mg ESL QD-t vagy 800 mg ESL QD-t. A 15 hetes kezelés után nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a fájdalomkezelésben a placebót és az ESL-t kapó résztvevők között. A mellékhatások előfordulása a placebocsoportban 12,20% és az 1600 mg ESL QD-t kapó csoportban 63,10% között mozgott. A leggyakoribb mellékhatások a szédülés, a hányinger és a hiponatraémia voltak (ez utóbbi dózisfüggő volt). E vizsgálat eredményeit nem publikálták.15

García Escrivá és munkatársai16 megosztották az ESL-lel mint a hagyományos gyógyszerekre refrakter PDN másodvonalbeli kezelésével kapcsolatos tapasztalataikat. A szerzők 2013 folyamán 8 olyan PDN-ben szenvedő beteget azonosítottak, akiknek a korábbi kezelések nem tudták kielégítően kezelni a fájdalmat. Egy első látogatás során a korábbi fájdalomkezelésüket ESL-re cserélték, demográfiai adatokat gyűjtöttek, és a következő kérdőíveket adták ki: DN4-skála, kórházi szorongás- és depresszióskála, a fájdalom vizuális analóg skálája (VAS), a beteg globális benyomása a javulásról skála és a klinikai globális benyomás a javulásról skála. A kezelés után 12 héttel végzett utókonzultáció során a betegek kitöltötték ugyanazokat a kérdőíveket, és megkérdezték őket az esetleges mellékhatásokról. Az összegyűjtött adatokat statisztikai elemzésre használták fel. Ami a korábbi kezelést illeti, a betegek 75%-a kapott pregabalint, 25% amitriptilint, 12,5% klonazepámot és 12,5% fentanilt monoterápiában vagy kombinált terápiában. Az ESL-kezelés megkezdésekor a betegek átlagosan 4,6 gyógyszert szedtek egyidejűleg (tartomány: 1-11; medián: 4,5). Az egyidejű kezelésben a követési időszak alatt nem történt változás. A DN4 skálával értékelt neuropátiás fájdalom 3 hónap alatt szignifikánsan csökkent (P=,026, Wilcoxon-teszt). A vizsgálat nem talált szignifikáns változást a skálával mért fájdalomjellemzők egyikében sem. A szerzők a VAS-sel mért neuropátiás fájdalom szignifikáns csökkenését figyelték meg (P=.018, Wilcoxon-teszt). A betegek pontszámai javultak mind a szorongás (P=.102, Wilcoxon-teszt), mind a depresszió skálán (P=.276, Wilcoxon-teszt), bár a változások statisztikailag nem voltak szignifikánsak. Szubjektíven a betegek 65,5%-a számolt be arról, hogy “sokkal jobban” vagy “jobban” érzi magát, és az orvosok 87,5%-a jelezte, hogy a betegek “jobban” vagy “sokkal jobban” érzik magukat. Az ESL-t egy betegnél visszavonták mellékhatások (szédülés) miatt. 3 hónap elteltével 7 beteg (87,5%) folytatta az ESL szedését, 2 beteg 400 mg/nap és 5 beteg 800 mg/nap adagban. A kis mintanagyság ellenére az ESL hatékony alternatívának bizonyult a hagyományos kezelésre refrakter PDN-ben szenvedő betegek neuropátiás fájdalmának kezelésére, és jó tolerálhatóságot és adherenciát mutatott.16,17

Eslicarbazepine acetate for postherpetic neuralgia

Az irodalomkutatás során találtunk egy poster-t a postherpetic neuralgiáról (PHN), amelyet a 2013-as European Pain Federation EFIC kongresszuson mutattak be. A poszter egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollált, párhuzamos csoportos, dóziskereső II. fázisú vizsgálat eredményeit mutatta be. A vizsgálat egy 2 hetes kimosási időszakból állt, amelynek során a PHN korábbi kezeléseit abbahagyták, majd egy egyhetes titrálási időszak, egy 8 hetes fenntartási időszak és egy 2 hetes követési időszak következett. Összesen 567 beteg kapott véletlenszerűen placebót, 400 mg ESL BID, 800 mg ESL QD, 600 mg ESL BID, 1200 mg ESL QD vagy 800 mg ESL BID. A kezelésre irányuló elemzés nem mutatott statisztikailag szignifikáns különbséget a placebo- és az ESL-csoportok között az NPRS-sel mért fájdalomintenzitás tekintetében (elsődleges hatékonysági elemzés). A protokoll szerinti elemzés szerint azonban a fájdalom intenzitása szignifikánsan jobban csökkent a 800 mg ESL BID-t kapó csoportban, mint a placebocsoportban (P=,0277). A mellékhatások előfordulása a placebocsoportban 31,2% és a 800 mg ESL BID-t kapó csoportban 54,4% között mozgott. A leggyakoribb mellékhatások a szédülés, álmosság, fejfájás, hányinger és szédülés voltak.18

A szakirodalmi keresés során találtunk egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, 15 hétig tartó III. fázisú, PHN-t vizsgáló vizsgálatot is. Az elsődleges hatékonysági változó a fájdalom intenzitásának változása volt a vizsgálat kezdetétől a vizsgálat befejezéséig (15 hét), és azt az NPRS segítségével mérték. Összesen 240 PHN-ben szenvedő beteg kapott véletlenszerűen placebót, 1600 mg ESL QD-t, 1200 mg ESL QD-t vagy 800 mg ESL QD-t. A 15 hetes kezelés után nem figyeltek meg szignifikáns különbséget a fájdalom intenzitásában a placebo- és az ESL-csoportok között. A mellékhatások előfordulása a placebocsoportban 10% és az 1600 mg ESL QD-vel kezelt csoportban 76,67% között volt. A leggyakoribb mellékhatások a hányinger, a szédülés és a fejfájás voltak. A vizsgálat eredményeit nem publikálták.19

Eszlikarbazepin-acetát koponyaűri neuralgiák kezelésére

Gaber és munkatársai20 egy 62 éves nő esetét publikálták, akinek szklerózis multiplexhez társuló trigeminalis neuralgiája megfelelően kontrollált CBZ-vel. A kezelést azonban a visszatérő tüneti hiponatraemia miatt abba kellett hagyni. Több gyógyszer, köztük a topiramát, a gabapentin és az amitriptilin nem javított a trigeminalis neuralgián. Az ESL alacsony dózisban (napi 400 mg) kiváló fájdalomcsillapítást ért el anélkül, hogy a plazma nátriumkoncentrációja megváltozott volna.

Cuadrado és munkatársai21 egy 32 éves férfi esetét publikálták, akinek epicrania fugaxa számos kezelésre (tarkóidegblokk triamcinolon és bupivakainnal, gabapentin, lamotrigin, pregabalin, topiramát, zonisamid, nátrium-valproát, lacosamid, indometacin) refrakter volt. A CBZ 1200 mg/nap adagban csökkentette a fájdalom intenzitását, de az álmosság miatt abba kellett hagyni. A 800 mg/nap adagolt ESL jelentősen csökkentette a fájdalom gyakoriságát és intenzitását. Az adagot 1600 mg/napra emelték; a beteg jó toleranciát mutatott és tünetmentes maradt. A dózis csökkentésekor a tünetek újra jelentkeztek.

Cação és munkatársai22 egy 15 betegből álló kohorszot vizsgáltak, akiknél rövid ideig tartó egyoldali neuralgiform fejfájás volt, kötőhártya-injekcióval és könnyezéssel (SUNCT), és akik közül a többség lamotriginre, egy beteg topiramátra, egy pedig ESL-re reagált.

Az Alado Serrano és munkatársai23 által bemutatott klinikai esetet. a SEN 66. éves ülésén bemutatott esete egy 38 éves férfi esetét írta le, akinek epicrania fugax diagnózisa refrakter volt lamotriginre, pregabalinra, gabapentinre, topiramátra, zonisamidra, indometacinra, valproátra, lacosamidra, levetiracetamra, a nervus occipitalis major érzéstelenítő blokkjára és botulinum toxin injekcióra a fájdalom helyén. A beteg részben reagált a CBZ-re, de súlyos mellékhatásokat tapasztalt. A beteg napi 1200 mg ESL adagolással tünetmentes maradt.

Sánchez Larsen és munkatársai24 a SEN 66. éves ülésén egy megfigyeléses, retrospektív vizsgálatot mutattak be, amelyben a monoterápiában vagy kombinált terápiában ESL-lel kezelt trigeminalis neuralgiás betegek egy csoportját elemezték. A fő változók a kezelés előtti és utáni fájdalom intenzitása (VAS), a fájdalomrohamok gyakorisága a kezelés előtt és után, valamint a mellékhatások voltak. A vizsgálatban 10 beteg vett részt (4 monoterápiában); 7 nő volt, az átlagéletkor 67,9 év (tartomány: 28-92). Az átlagos követési idő 24,7 hónap volt, kivéve 2, enyhe mellékhatások (szédülés) miatt kieső személyt. Egyetlen betegnél sem fordult elő súlyos mellékhatás; egy betegnél jelentkezett hiponatraemia. A fájdalom intenzitása és gyakorisága a 10 beteg közül 9-nél csökkent. Ezeknél a betegeknél a fájdalom intenzitása 8,7 pontról 2,6 pontra, a fájdalom gyakorisága pedig napi 12,13-ról 2,28 rohamra csökkent (4 beteg tünetmentes volt, 3 betegnél heti 1-2 rohamot tapasztaltak, 2 betegnél enyhe javulás következett be, de a roham gyakorisága még mindig magas volt). Ebben a sorozatban az ESL hatásosnak és biztonságosnak bizonyult a trigeminális neuralgia kezelésében, és biztonságosság és farmakokinetika szempontjából jobbnak bizonyult a CBZ-nél, bár a szerzők a nátriumszint szoros monitorozását javasolják.

A SEN 67. éves ülésén (2015) bemutatott tanulmányban Abril-Jaramillo et al.25 elemezték az ESL-kezelésre adott választ olyan koponyaűri neuralgiában szenvedő betegeknél (56%-uknak trigeminus neuralgiája volt), akik jól reagáltak a CBZ-re vagy az OXC-re, de e gyógyszerekre mellékhatásokat tapasztaltak. Az ESL-re adott választ 15 betegnél értékelték 6 hónapon keresztül; a kezdeti értékelés magában foglalta a klinikai anamnézis, a fizikális vizsgálat, a kiegészítő vizsgálatok adatait, a korábbi kezelésekre vonatkozó információkat és a gyógyszer abbahagyását motiváló mellékhatásokat. A betegeket ezt követően 3 és 6 hónap múlva értékelték, hogy felmérjék a kezelés hatékonyságát és az esetleges mellékhatásokat. A 15 beteg közül 13-ban kedvező volt a válasz; az ESL jobban tolerálható volt, mint a CBZ és az OXC.

Eslicarbazepin-acetát különböző etiológiájú esetek sorozatában

A SEN 63. éves ülésén (2011, Barcelona) Tena Mora26 poszter formájában bemutatta egy prospektív, leíró vizsgálat eredményeit, amely az ESL hatékonyságát és biztonságosságát vizsgálta monoterápiában 6 különböző típusú neuropátiás fájdalomban szenvedő betegnél. Az elemzéseket (teljes vérkép, véralvadási teszt, nátrium- és káliumszint, vese- és májfunkció) a kezelés megkezdése után 1 és 3 hónappal végezték el; a VAS-t az első konzultáció során (VAS 1), 1 hónap múlva (VAS 2) és a 3 hónapos követéskor (VAS 3) töltötték ki. A vizsgálatban 4 primer trigeminalis neuralgiában szenvedő beteg vett részt (100% nő; VAS 1: 8-10, VAS 2: 0-3, VAS 3: 0-3), akik közül az egyiknek álmossága volt, amely megszűnt, amikor a fenntartó adagot 2 napi adagra osztották; egy beteg stroke utáni fájdalommal (80 éves férfi, VAS 1: 9; a kezelést 4 nap után álmosság miatt abbahagyták; a CBZ-t ezzel párhuzamosan fokozatosan abbahagyták); és egy beteg tartós idiopátiás arcfájdalommal (70 éves nő; VAS 1: 9, VAS 2: 8, VAS 3: 8). A vizsgálati időszak alatt (3 hónap) egyik betegnél sem mutatkozott változás a vérvizsgálati eredményekben. A szerző hangsúlyozza az ESL analgetikus hatását a primer trigeminalis neuralgiában.

A SEN 66. éves ülésén García Arguedas és munkatársai27 bemutatták egy retrospektív, leíró vizsgálat eredményeit, amelyben 10, monoterápiában ESL-lel kezelt neuropátiás fájdalomban szenvedő beteget vizsgáltak. Elemezték a fájdalom okait, az alkalmazott dózist, a kezelés hatékonyságát (a kiindulási és a 3 hónapos VAS-pontszámok alapján) és a kezelés tolerálhatóságát. A fájdalom oka 5 betegnél trigeminális neuralgia, 3 betegnél PDN, 2 betegnél PHN volt. A leggyakrabban alkalmazott dózis 800 mg volt (egy betegnél a maximális dózis 1200 mg volt). Az átlagos VAS-pontszám 8,2 volt az alapkonzíliumon és 2,4 a 3 hónapos utókonzíliumon, a fájdalom intenzitása pedig globálisan több mint 50%-kal csökkent. A tolerálhatóságot illetően a leggyakoribb mellékhatás a szédülés volt; egy betegnél enyhe hiponatraémia alakult ki, de nem szakította meg a kezelést.

A SEN 67. éves ülésén Pagola Lorz és munkatársai28 bemutatták az ESL-lel mint a hagyományos gyógyszerekre refrakter neuropátiás fájdalom másodvonalbeli kezelésével kapcsolatos tapasztalataikat. Ez a leíró, retrospektív vizsgálat 10 rosszul kontrollált neuropátiás fájdalomban szenvedő betegnél elemezte az ESL-re adott választ. A fő változók a fájdalom oka, az ESL dózisa, a fájdalom javulása (a “sokkal jobb”, “jobb”, “nincs változás” vagy “rosszabb” értékeléssel), a neuropátiás fájdalom egyidejű kezelése és a mellékhatások voltak. A fájdalom oka 6 betegnél trigeminalis neuralgia, egy betegnél glossopharyngealis neuralgia, 2 betegnél PHN, egy betegnél pedig thalamicus fájdalom volt. A betegek átlagosan 800 mg ESL-t kaptak; 3 betegnek elegendő volt 400 mg, míg 2 betegnek 1200 mg-ra volt szüksége. A 10 beteg közül hét arról számolt be, hogy “sokkal jobban”, 2 “jobban”, a maradék egy pedig “nincs változás”. Ami a kísérő kezelést illeti, 3 beteg gabapentint, egy beteg pregabalint, egy másik pedig amitriptilint kapott. A mellékhatások (apátia, szédülés, homályos látás) enyhék és átmeneti jellegűek voltak, és egyik esetben sem igényelték a gyógyszer abbahagyását.

A SEN 67. éves ülésén Bermejo Velasco és munkatársai29 bemutatták 10 neuropátiás fájdalomban szenvedő, ESL-ben részesülő beteg klinikai történetének retrospektív vizsgálatának eredményeit. A szerzők a VAS segítségével értékelték az ESL hatékonyságát, a válaszadók százalékos arányát (a fájdalom intenzitásának > 50%-os csökkenése), a fájdalommentes betegek százalékos arányát, az egyidejű kezelés csökkenését, a mellékhatásokat, az alkalmazott dózist, a titrálási ütemtervet és a neuropátiás fájdalom etiológiáját. A betegeket átlagosan 6,1 hónapig követték nyomon. A vizsgálatban összesen 32 beteg vett részt. Az ESL átlagos dózisa 920±220mg/nap volt. A fájdalom intenzitása átlagosan 4,4±1,6 ponttal csökkent, a betegek 46%-a reagált, 13%-a pedig fájdalommentesnek minősült. A betegek 78%-a folytatta a kezelést. A kezelés abbahagyásának fő okai a hatástalanság, az álmosság és a szédülés voltak.

Az 1. és 2. táblázat foglalja össze a felülvizsgálatba bevont klinikai vizsgálatok, megfigyeléses tanulmányok és esetjelentések eredményeit.